167596. lajstromszámú szabadalom • Amino-CEF-3-AM-4-karbonsav-származékok előállítására és izolálására

11 167596 12 elegyet leszűrjük, a kristályokat vízzel mossuk, vákuumban 40 C°-on szárítjuk. A kristályos N-(4--klórberizoii) -cefalosporin C termék súlya 55,7 g. Op.: 135-140 C° (bomlás közben). A részlegesen tisztított N-(4-klórbenzoü) -cefalosporin C-t az 1. példában leírt eljárás szerint 5 átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. 3. példa 11,8 g (20 mmól) N<2,4-diklórbenzoil) -cefalospo- 10 rin C-t 150 ml amilénnel inhibitált kloroformmal elkeverünk. 5,70 ml (48 mmól) lanolint és 8,80 ml (95 mmól) N,N-dimetilacetamidot adunk a fenti elegyhez. Az elegy hőmérséklete 23 C°-ra emelkedik. Az elegyet 40 percig körülbelül 24 C°-25 C°-on 15 keverjük, eközben az N-(2,4-diklórbenzoil) -cefalosporin C feloldódik. Ezután az elegyet - 35 C°-ra hűtjük és 26 ml (162 mmól) N,N-dietilanilint adunk hozzá. Az elegyet visszahűtjük -25 C°-ra és 9,8 g (47 mmól) foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 20 30 percig keverjük -15 C°-on, majd -40 C°-ra hűtjük és 34 ml propilénglikolt adunk hozzá. Az %y kapott elegyet 11/2-2 órán át 0C°-on keverjük, -15 C°-ra hűtjük, és 100 ml jegesvizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist 20 ml vízzel 25 extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és a pH értéket tömény ammóniumhidroxiddal 3,5-re állítjuk be. Szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk, majd egymás után vízzel, metanollal és acetonnal mossuk, és szárítjuk, ily módon 4,8-5,0 g 7-amino-cefalospo- 30 ránsavat kapunk. 4. példa 35 Az 1. példa szerinti eljárást követve, adezacetoxi-cefalosporin C [(I) általános képletű vegyület, mely képletben R jelentése hidrogénatom] nátriumsóját víz-aceton elegyben oldjuk és 2,4-diklórbenzoilkloriddal kezeljük, így N-(2,4-diklórbenzoil) -dezacetoxi- 40 -cefalosporin C savat kapunk. Ezt a származékot az 1. példában leírt eljárás szerint tisztítjuk. A tisztított sav-termék, miután piridin jelenlétében foszforpentakloriddal kezeltük, iminokloridot képez; az iminoklorid, miután egy alkohollal, vagy egy alkándiollal 45 kezeltük, iminoétert képez, az iminoéternek, miután vízzel kezeltük, lehasad az oldallánca és így 7-amino-dezacetoxi -cefalosporánsav (7-ADCA) képződik. Ez utóbbi cefalosporin alapvegyületet a 3 124 576 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is 50 említi és felhasználható ismert acilezési eljárással cefalosporin antibiotikumok, mint amilyen a cefalexin és cefradin, készítésére. 5. példa 1 liter 5,5 pH-jú cefalosporin C gyanta eluátumot (UV módszerrel 48,2 mg/ml és nikotinamid módszerrel 38,46 mg/ml-re vizsgált) +6 C°-ra hűtünk. 200 ml acetont adunk az elegyhez, mire a hőmérséklet +10 C°-ra, a pH-érték 5,9-re emelkedik. Az elegy pH-ját 22 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9,5-re állítjuk be. Az így kapott cefalosporin C nátriumsót 20 perc alatt 31,4 ml (224 mmól) 2,4-diklórbenzoilklorid hozzáadásával acilezzük. Az elegy pH-ját körülbelül 9,5 értéken tartjuk 53 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldat egyidejű adagolásával. Az adagolás befejeztével a reakcióelegy hőmérséklete 22 C -ra emelkedik. Az elegy pH-ját 20 ml 25%-os vizes kénsav-oldattal 5,0 értékre állítjuk. 20 g szűrési segédanyagot adunk az elegyhez, majd leszűrjük. A szűrlet pH-ját 45 ml 25%-os vizes kénsav-oldattal 3,4-értékre állítjuk. Az így kapott megsavanyított elegyhez lassan, 10 perc alatt 28,4 ml (336 mmól) lanolint adunk és a reakcióelegy pH-ját az adagolás alatt 3,3-3,5 közötti értéken tartjuk 27 ml 25%-os vizes kénsav-oldat egyidejű hozzáadásával. Az így kapott elegyet N-(2,4-diklórbenzoil) -cefalosporin C kinolinsójával oltjuk be, melyet előzőleg készítettünk egy kis mennyiségben. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten és 165 percig 5 C -on keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt 1 liter hideg víz zel mossuk. A szűrőn lévő anyagot 40 C°-on vákuumban szárítjuk és így 73 g (95,6%-os kitermelés) N-(2,4-diklórbenzoil) -cefalosporin C kinolinsót kapunk (87,1% tisztaságú). Op.: 75-82 C0,. 6. példa 100 ml aceton, 15 ml N,N-dimetilacetamid és 2 ml kinolin elegyéhez 14,7 g, az 5. példa szerint előállított N-(2,4-diklórbenzoil)-cefalosporin C kinolinsót adunk. Az elegyet 30 percig keverjük és 2 g szűrési segédanyagot adunk hozzá. Az így kapott elegyet szűrjük, a szűrőlepény száraz súlya 2,72 g. A szűrletet kis térfogatra pároljuk be és 150 ml metilénkloriddal átmossuk egy standard, hasítási reakció lefolytatására szolgáló készülékbe. 10 ml acetilkloridot adunk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete 22 C°-ról 26 C°-ra emelkedik. Az elegyet 20 percig keverjük, -15 C°-ra hűtjük és 26 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét körülbelül —15 C°-on tartva 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá és az elegyet 75 percig keverjük. Ezután 25 ml propilénglikolt adunk az elegyhez, mire az elegy hőmérséklete -15 C°-ről +2 C°-ra emelkedik. Az elegyet körülbelül +5 C°-ön 2,5 órán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vizet adunk az elegyhez, 10 percen át keverjük, a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk, és a vizes fázis pH-ját 0,7-ről 3,5-re emeljük 15,5 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával. A vizes elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt 25 ml hideg 50%-os vizes metanollal, ezt követően 50 ml hideg metanollal mossuk. A szűrőlepényt vákuumban 40 C°-on egy éjjelen át szárítjuk, így 2,73 g 7-amino-cefalosporánsavat kapunk. 7. példa 50 g nyers cefalosporin C-t [UV módszerrel vizsgálva 85,5 mmól (35,4 g) aktív anyag] 500 ml vízhez adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml acetont adunk az elegyhez, az %y kapott elegy pH-ja 7,8. Az elegy pH-ját 6 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9,5 értékre állítjuk. Az így kapott cefalosporin C nátriumsót 24 ml (171 mmól) 2,4-diklórbenzoilkloriddal acilezzük. A hozzáadást 20 perc alatt végezzük el, miközben az elegy hőmérséklete 29 C°-ra emelkedik. Az adagolás ideje alatt az elegy pH-ját 25 ml 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal körülbelül 9,5 értéken tart-6