167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
19 167595 20 gömblombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,34 ml (4 mmól) piridint és 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15 G°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a 5 hőmérséklet lassan körülbelül 32 C°-ra emelkedik. Ezután az elegyet -15 C°-ra lehűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet -20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. Az óra elteltével 25 ml etilénglikolt 10 adunk hozzá és a kapott elegyet 0—5 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk hozzá és a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Az oldat pHját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 1 ^ értékre állítjuk be. A kapott 7-aminocefalosporánsav (7—ACA) szuszpenziót jeges fürdőben 30 percig keverjük, majd szűrjük, vízzel és alkohollal mossuk, majd szárítjuk. 3,1 g terméket kapunk, amely 90,6%os tisztaságú, a hozam pedig 51,6%. 20 21. példa Nátrium- cefalosporin C hasítási eljárása 4-pikolinnal Hőmérővel és szárítócsővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,41 ml (4 mmól) 4-pikolint & 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15 C°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a hőmérséklet lassan 32 C°-ra emelkedik. Az elegyet ezután -15 C°-ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Ezután 1 óra hosszat kevertetjük -20 C°-on. Az óra elteltével 25 ml etilénglikolt adunk hozzá, majd 0-5 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott oldatot jégfürdőben 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kapott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót jégfürdőben 30 45 percig kevertetjük, majd szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, végül szárítjuk. 3,4 g terméket kapunk, amely 96,4% tisztaságú, a hozam pedig 60,3%-os. 50 22. példa Nátrium- cefalosporin C hasítási eljárása izokinolinnal 55 Szárítócsővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 1,0 ml (8,5 mmól) izokinolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. Ezután 20 ml acetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a hőmérséklet lassan40 C°-ra emelkedik, majd az elegyet lassan 30 C°-ra hűtjük. fi(Ezt követően -15 C°-ra hűtjük le és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután -20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. Amikor ez az idő eltelik, 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és ezután 0—5 C° közötti hőmérsékleten 1 órát kevertetjük. Ezt követően 150 ml jeges vizet adunk hozzá, és a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig keverjük. Az oldat pHját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A keletkezett 7-ACA szuszpenziót 30 percig jégfürdőben keverjük, majd szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, végül szárítjuk. 3,2 g 7-amJnocefalosporánsavat kapunk, amely 93,1% tisztaságú, a kitermelés pedig 54,6%-os. 23. példa 9,8 g nátrium-cefalosporin C és 100 ml tetrahidrofurán keverékéhez 1,0 ml kinolint és 15,0 ml N,N-dietilamlint adunk. Ehhez a keverékhez 20,0 ml acetilkloridot adunk. A hőmérséklet 21 C°-ról 35 C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtjük és 11,0 ml NJN-dietilanilint adunk hozzá. -16 C° hőmérsékleten 10 g foszforpentakloridot adunk az elegyhez. A hőmérséklet +16 C°-ra emelkedik. Addig kevertetjük, amíg a teljes reakció végbemegy, akkor +3 C°-on 150 ml vizet adunk hozzá. A hőmérséklet 10 C°-ra emelkedik. A reakcióelegy pH-ja 0,5 érték. 20 ml koncentrált ammóniumhidroxiddal az elegy pH-ját addig az értékig emeljük, ahol a 7-aminocefaíosporánsav kicsapódik. Szűrés után 3,82 g terméket kapunk, amely ultraibolya spektrumos vizsgálattal 94,4%-os, nikotinamidos vizsgálattal 93,2%-os isztaságú. A hozam 65,5%-os. összefoglalva, a találmány szerinti javított eljárás előnye, hogy a víz hozzáadása után egyfázisú rendszert kapunk egy reakcióedényben, amely rendszer oldatban tartalmazza a 7-ACA-t, 7-ADCA-t vagy egyéb cefalosporin magot. Bázis hozzáadásának hatására a rendszer pH-ja a termék izoelektromos pontjáig (7-ACA esetében pH =3,5 érték) emelkedik, s a termék kristályosan kiválik az oldatból. A hozam a kiindulási anyag megválasztásától függően olyan vagy nagyobb, mint a cefalosporin kémiában előzőleg ismert eljárások esetében. Az ismert hasítási eljárásjavítás előnye az egy reakcióedényes folyamat fázisszétválás nélkül, továbbá előnyös, hogy nincs szükség desztillációra vagy forralásra. Továbbá, ez a javított eljárás megsemmisíti a cefalosporin C-vel vagy dezacetoxicefalosporin C-vel keveredett penicillin N-t a hasítási folyamat folyamán. Például, nátrium-cefalosporin C-t hasítottunk, amelyet körülbelül 10 súlyszázalékban penicillin N-nel szennyeztünk. Amikor a kapott 7—ACA-t átalakítottuk nátrium cefalotin antibiotikummá, és ezt az antibiotikumot szabványos módszerrel megvizsgáltuk penicillin tartalom szempontjából, nem találtunk penicillint. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására - ahol R jelentése hidrogénatom 10
