167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával

21 167595 22 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 2-6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6—12 szénatomos tioaroiloxi-, hidroxfl-, merkaptocsoport, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-tionokarboxiltio-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkiltiocsoport lehet; 5 Rí hidrogénatom, alkálifématom vagy karboxilészterező csoport, így 2,2,2-triklóretil-, p-nitrobenzil-, fenacil-, benzhidril-, terc-butil- és p-metoxibenzilcsoport lehet; — 10 az (I) általános képletű 7-acilamido-cef-3-em -4-karbonsav-származékok 7-karboxamidocsoportjának hasításával — ahol R jelentése valamely cef-3-em-4-karbonsav készítéséhez használt 6-acilamino- 1,1--dimetil- 3-karbonsav származékból származó acil- 15 csoport, és előnyösen olyan aminoadipoilcsoport, amelyben az aminocsoport 1-8 szénatomos alkanoil-, 6-12 szénatomos aroü-, 1—4 szénatomos alkoxikarbonü-, 6—12 szénatomos ariloxikarbonil-csoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogén- 20 atommal, nitro- vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoportokkal szubsztituált; 2-8 szénatomos alkanoil-, 2-8 szénatomos a-mono- vagy dihalogénalkanoilcsoport, továbbá (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport is, ahol 25 Y oxigénatomot, kénatomot vagy szén-szén kötést jelent: n egész szám, melynek értéke 0, 1,2, vagy 3 lehet, 30 de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent; m egész szám, értéke 1,2, vagy 3; Q jelentése amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport és 35 XésRi a fenti; melynek során a molekulában lévő amino-, karboxil-, hidroxil- és merkapto-csoportokat blokkoló reagenssel védjük, a blokkolt cef-3-em- 4-karbonsav-származékot halogénező ágenssel reagáltatjuk, a kapott 40 iminohalogenidet alkohollal kezeljük, a keletkezett iminoétert hidrolizáljuk, a keletkezett terméket pedig bázissal kicsapjuk és kívánt esetben izoláljuk, azzal jellemezve, hogy a blokkoló reagenssel végzett reakciót és a icarboxamid hasítási reakciókat meghatáro- 45 zott szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, bisz-(2-metoxietil)-éterben, 2-metoxi-etilacetátban, etilénglikol-diacetátban, 1,4-dioxánban, 1,3-dioxánban vagy ezek vízzel elegyedő szerves oldószerekkel alkotott keverékeiben végezzük. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során 7-(5'-amino- adipoilamido)-3-acetoximetil- 3-cefem- 4-karbonsavat, alkálifémsóját vagy N-acilezett származékát szuszpendáljuk vagy oldjuk és bázis jelenlétében 1-6 szénatomos alkanoil- 55 halogeniddel kezeljük, a keletkezett anhidrid terméket bázissal és foszforpentakloriddal kezeljük -25 C° és 3P C° közötti hőmérsékleten, a kapott iminohalogenidet alkohollal kezeljük, a keletkezett iminoétert vízzel kezeljük, a reakcióterméket bázissal kezelve az 60 elegy pH-ját a 7-amino- 3-acetoximetil- cef-3-em-4-karbonsav izoelektromos pontjára állítjuk be, és a keletkezett 7-amino- 3-acetoximetil- cef-3-em- 4-karbonsavat izoláljuk a reakcióközegből, azzal jellemezve, hogy a reakciók során oldószerként tetrahid- 65 rofuránt használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során 7-[5'-(N- klóracetil)- amino-adipoilamido]- 3-acetoximetil- cef-3-em- 4-karbonsav-kinolinsót szuszpendáljuk és N,N-bisz-(l-3 szénatomos dialkil)-anilinnal és acetilkloriddal kezeljük, a vegyes anhidridet 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, és bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezeljük, a kapott iminokloridot 1-4 szénatomos alkanollal kezeljük, a létrejött iminoétert vizes közeggel kezeljük, végül a pH-t bázissal emelve kicsapjuk a 7-amino- 3-acetoximetil- cef-3-em- 4-karbonsavat, azzal jellemezve, hogy a reakciók során oldószerként tetrahidrofuránt használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során a 7-(5'-amino- adipoilamido)-3-acetoximetil- cef-3-em- 4-karbonsav alkálifémsóját szuszpendáljuk vagy oldjuk, N,N-bisz-(l-3 szénatomos dialkU)- anilinnal és acetilkloriddal kezeljük, a vegyes anhidridet 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük és bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezeljük, a keletkezett iminokloridot alkohollal kezeljük, az iminoétert vizes közeggel kezeljük, végül äz elegy pH-ját a 7-amino- 3-acetoximetil- cef-3-em-4-karbonsav kicsapódásáig emeljük, azzal jellemezve, hogy a reakciókban oldószerként tetrahidrofuránt használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott és Rí jelentése az 1. igénypont szerinti észterezőcsoport, X pedig acetoxicsoporttól eltérő, szuszpendáljuk vagy oldjuk, és bázissal és foszforpentakloriddal kezeljük -25 C és 30 C° közötti hőmérsékleten, a létrejött iminohalogenidet alkohollal kezeljük, a keletkezett iminoétert vízzel kezeljük, a kapott reakcióterméket bázissal kezelve az elegy pH-ját a 7-amino- 3-metil- cef-3-em- 4-karbonsavészter kicsapódásáig emeljük, végül a kapott terméket izoláljuk, azzal jellemezve, hogy a reakciók során oldószerként tetrahidrofuránt használunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 7-amino- 3-metil- cef-3-em- 4-karbonsav-észterek előállítására, melynek során knndulási anyagként 7-fenoxiacetamido- 3-metil-cef- 3-em- 4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert használunk, azzal jellemezve, hogy a reakciók során oldószerként tetrahidrofuránt használunk. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során kiindulási anyagként 7-amino-3-metil-cef- 3-em- 4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert használunk, azzal jellemezve, hogy a reakciók során oldószerként tetrahidrofuránt használunk. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melynek során 7-(5'-amino- adipoilamido)-3-acetoximetil- cef- 3-em- 4-karbonsav-nátriumsót acetilkloriddal kezeljük bázis jelenlétében, a kapott anhidridterméket foszforpentakloriddal kezeljük bázis jelenlétében, a létrejött iminohalogenidet metanollal kezeljük, a keletkezett metil-iminoétert vízzel kezeljük, majd az elegyet megfelelő mennyiségű ammóniumhidroxiddal kezelve, annak pH^ját a 7-amino- 3-acetoximetil- cef-3-em- 4-karbonsav kicsapódásáig emeljük, végül a terméket izoláljuk, azzal jellemezve, hogy a reakciókat tetrahidrofuránban végezzük, és a kiindulási anyaghoz kinolint adunk. 2 db rajz, 11 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 760222, OTH, Budapest