167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
13 167595 14 cióelegyet 65 ml izobutilalkanollal kezeljük -20 C° hőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. Ezután 22 ml koncentrált ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez, az izoelektromos pontnál kicsapódott kristályos 7-ACA anyagot szűrjük, mossuk és szárítjuk az előbbiekben leírtak szerint. 4,06 g 5 7-ACA-t kapunk, amely 94,1%-os tisztaságú C (nikotinamidos vizsgálattal) és 70,4% hozamú. 6. példa io Ez a példa a találmány szerinti eljárástökéletesítés alkalmazását mutatja be bisz-(2-metoxietil)-étert használva szerves oldószerként és reakcióközegként a PCI5 hasítási reakcióhoz. 14,1 g (20 mmól) N-klóracetil-cefalosporin C 1b kinolinsót 100 ml bisz-(2-metoxietil)-éterben szuszpendálva 26,0 ml N,N-dietilanilinnal és 15,0 ml acetilkloriddal kezeljük és -20 C°-ra hűtjük. Ezután 10,0 g foszforpentakloridot és 25,0 ml etilénglikolt adunk hozzá, majd a műveletet 150 ml vízzel folytatjuk, az előbbiekben leírtak szerint. 21 ml koncentrált ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez. 1,4 g 7-ACA-t kapunk, tisztasága 81,4%-os, a hozam 25,7%. 7 , 7. példa 10 g nátrium-cefalosporin C-t 100 ml tetrahidrofuránban 26,0 ml N,N-dietilanilinnal kezelünk 24 C°-on. Az elegyet ezután 15,0 ml acetilkloriddal kezeljük, ilymódon a karboxilcsoportokat vegyes anhidrid csoportokkal blokkoljuk. Valószínű, hogy az oldalláncon lévő aminocsoport is acileződik. Megfelelő keverés után az elegyet 10,0 g foszforpentakloridclsl lc6Z6liülc A hőmérséklet 25 C°-ról 30 C°-ra emelkedik. Keverés után a kapott iminoklorid reakcióelegyet 25,0 ml etilénglikollal kezeljük -15 C°-on. A reakció alatt a hőmérséklet 10 C°-ra emelkedik. 45 perc után 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez -15 C°-on. A hőmérséklet 22 C°-ra emelkedik. Az elegy pH-ját 3,5 értékre állítjuk be koncentrált ammóniával. A kristályok 3,5 pH értéknél jelennek meg. A kristályos 7—ACA csapadékot leszűrjük, 25 ml vízzel és 25 ml acetonnal mossuk, majd megszárítjuk. A megszárított termék súlya 1,72 g. Nikotinamidos vizsgálattal a tisztaság 73,2%-os, a hozam 23,2%. 8. példa Ez a példa a találmány szerinti eljárástökéletesítés alkalmazását mutatja be lanolinnak katalizátorként való alkalmazása esetén a nátrium-cefalosporin C THF-ban való PCIJetilénglikol/Hj O-es hasításában. A katalitikus mennyiségű kinolin használata a nátrium-cefalosporin C hasításában nem része a szabadalmi igénypontoknak. A. 9,8 g (20 mmól) nátrium-cefalosporin C-t 100 ml tetrahidrofuránban (THF), \Q ml lanolinnal, majd 15,0 ml N,N-dietilanilinnal kezeljük. Majd 20,0 ml acetilkloridot adunk hozzá. A hőmérséklet 22 C°-ról 35 C°-ra emelkedik. 25 perces keverés után 11,0 ml NJí-dietilanilint, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk az elegyhez -20 C°-on. Addig keverjük, amíg a teljes reakció végbemegy, majd ezután 25 ml etilénglikolt adunk hozzá -20 C -on. A hőmérséklet 23 C -ra emelkedik. Pár perc után az elegyet áttesszük jégfürdőbe, 3 C°-on 150 ml vizet adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 27 C°-ra emelkedik. B. Megismételjük az előbbi reakciót azzal a különbséggel, hogy csak 15,0 ml etilénglikolt adunk az elegyhez. Mindegyik reakcióelegyet a víz hozzáadása után 3 percig keverjük, majd koncentrált ammóniával a pH-t 3,5 értékre állítjuk be. A reakcióelegyekből kikristályosodott 7-ACA-t szűrjük, 25 ml víz/25 ml aceton keverékkel mossuk, majd megszárítjuk. A hozamokat az alábbiakban láthatjuk; A B_ Száraz súly 4,39 g 4,64 g Nikotinamidos vizsgálat 92,0% 90,5% Hozam, % 74,3% 77,1% 9. példa 20 mmól, körülbelül 10 g nátrium-cefalosporin C-t adagolunk egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikba, amely szárítócsővel, hőmérővel és stopperrel van felszerelve. Ezután a lombikba 50 ml THF-t, 35 ml N,N-dietilanüint és 30 ml acetilkloridot adagolunk. A reakciókeveréket széntetraklorid fürdőben tartjuk. A hőmérséklet általában körülbelül 40 C°-ra emelkedik. Amikor a reakció végbemegy (körülbelül 15 perc után), a széntetraklorid fürdőhöz szárazjeget adunk. Amikor az elegy hőmérséklete körülbelül -15 C°-ra csökken, 11,0 ml N,N'-dietilanilint, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a széntetrakloridos (szárazjeges fürdőben) (-15 C° és -20 C° között) körülbelül 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 25 ml etilénglikolt adunk az elegyhez és addig hagyjuk a széntetrakloridos szárazjeges fürdőben, amíg a hőmérséklete körülbelül 0 C°-ra csökken. Ezután az elegyet jeges fürdőbe helyezzük (0-5 C°), 1 óra hosszat kevertetjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá. 3-5 perces keverés után az elegy pH-ját koncentrált ammóniumhidroxiddal 3,5 értékre állítjuk be. A kikristályosodott 7-ACA-t szűrjük, és 25 ml vízzel, majd 25 ml acetonnal mossuk. A 7-ACA-t vákuumban, 40 C°-on, egy éjszakán át szárítjuk. A hozam általában 70-75%. 10. példa Ez a példa a találmány szerinti javított eljárás alkalmazását mutatja be izóbutüalkoholnak, mint a hasítási reakció alkohol reagensének alkalmazásával. A 14,1 g (2,0 mmól) N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsó 100 ml THF-ban készített szuszpenzióját 15,0 ml N.N-dietilanilinnal, majd 15,0 ml acetilkloriddal kezeljük, körülbelül -10 C -ra lehűtjük, majd 11,0 ml N,N-dietilanilinnal kezeljük. Az elegyet széntetraklorid/szárazjég fürdőben lehűtjük, ezután 10,0 g foszforpentakloridot és 10 ml THF-t adunk hozzá. 50 perces keverés után 15 ml izobutilalkoholt adunk az elegyhez. Miután a reakció lejátszódott, 100 ml vizet adunk hozzá; a hőmérséklet 7
