167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
15 167595 16 -10 C°-ról 20 C°-ra emelkedik. B. Ugyanúgy elvégezzük a reakciósorozatot, azzal a különbséggel, hogy 25 ml izobutilalkoholt használunk. C. Ugyanúgy elvégezzük a reakciósorozatot, mint ahogy az A. részben leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 50 ml izobutilalkoholt használunk. Az eredményeket az alábbiakban közöljük. 7-ACA súly Nikotinamidos vizsgálat Hozam, % 2,08 g 3,73 g 4,05 g 83,8 81,6 85,3 32,1% 56,0% 635% 11. példa p-Nitrobenzil- 7-fenoxiacetamidodezacetoxi- cefalosporinát-észter 7-acil oldalláncának lehasítása tetrahidrofurában. 10,2 g (20 mmól) p-nitrobenzil-7- fenoxiacetamido- dezacetoxi-cefalosporinát-észter és 11,0 ml N,N-dietilanilin 100 ml tetrahidrofuránban készített keverékéhez széntetraklorid (szárazjégfürdőben lehűtve) 10,0 g foszforpentakloridot adunk. A hőmérséklet -11 C -ról -2 C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtve 75 percig kevertetjük, majd 15,0 ml etilénglikollal kezeljük. A hőmérséklet -18 C°-róL +20 C°-ra emelkedik. Körülbelül 105 perc után 10 ml vizet adunk az elegyhez, melyet 3,81 g p-toluolszulforfsawal kezelünk, ennek következtében létrejön a p-nitrobenzil-7-aminodezacetoxi- cefalosporanát- p-toluolszulfonátésztersó. Nehéz gazdaságosan elválasztani ezt a sót a reakcióközegtől. A kristályos anyagot újra feloldjuk, szűrjük, a szűrletet sósavval pH^),5 értékre állítjuk be, ezután az oldatot ammóniumhidroxiddal kezeljük a pH = 4,5 érték eléréséig. A p-nitrobenzil-7-aminodezacetoxi- cefaloxporanát-hidrokloridésztert leszűrjük, súlya 4,95 g. A hozam körülbelül 65%-os, vékonyrétegkromatográfiás, ultraibolya és infravörös analízisekkel bizonyítottuk, hogy a kívánt terméket kaptuk meg. IR spektrum: sávok 1510—50 és 1800-05 cm-l-nél UV-spektrum (6,8 pH puffer): Xmax = 265 ^ m -12. példa Nátrium-cefalosporin C hasítása 1,4-dioxánban 9,3 g nátrium-cefalosporin C 100 ml 1,4-dioxánban készített keverékéhez 1,0 ml lanolint adunk. A keverék hőmérséklete 25 C°. Keverés közben 15,0 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. Ezután 20,0 ml acetilkloridot adunk a reakcióelegyhez. A hőmérséklet 24,5 C°-ról 38 C°-ra emelkedik. A reakcióedényt jégfürdőbe tesszük, majd 11,0 ml N^í-dietilanilint és ezt követően 10,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A hőmérséklet 15 C°-ról 25 C°-ra emelkedik, majd +5 C°-ra hűtjük. Ezután 20,0 ml etilénglikolt adunk az elegyhez két részletben. A hőmérséklet -3 Cc -ról 25 C°-ra emelkedik, lehűtjük 22 C°-ra, majd a második rész etilénglikol hozzáadása alatt 26 C -ra emelkedik. Keverés után hűtés közben 150 ml hideg (7 C°-os) vizet adunk hozzá. Az elegy pH ja körülbelül 0,25 érték. 22 ml ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez a 7-amino-cefalosporánsav kicsapódásáig. A kapott terméket megszűrjük, 25 ml vízzel, majd 25 ml acetonnái mossuk. Szárítás után súlya 3,22 g. A 5 hozam 55,3%. Ultraibolya színképanalízissel 95,3%-os, nikotinamidos vizsgálattal 93,4%-os tisztaságot kapunk. 13. példa 10 Nátrium-cefalosporin C hasítása 1,3-dioxánban A 12. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a nátrium-cefalosporin C-t 1,3-15 -dioxán oldószerben szuszpendáljuk. Továbbá etilénglikol helyett alkoholként propilénglikolt használunk. Az eljárás végén 2,35 g (száraz súly) 7-aminocefalosporánsav terméket kapunk, körülbelül 40%-os hozammal. 20 25 14. példa Dezacetoxicefalosporin C hasítása tetrahidrofuránban A 11. példában leírt eljárást végezve, 1,98 g dezacetoxicefalosporin C-t (körülbelül 50%-os tisztaságú) 25 ml tetrahidrofuránban, 0,3 ml lanolinnal, 30 3,8 ml N,N-dietilanilinnal, 5,0 ml acetilkloriddal, 2,7 ml N,N-dietilanilinnal, 2,5 g foszforpentakloriddal, 5,0 ml etilénglikollal, 38 ml vízzel és 60 ml ammóniumhidroxiddal kezelve oldatot kapunk, .amely 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsavra pozitív vizs-35 gálati eredményt ad. 75. példa 4Q Nátrium- cefalosporin C hasítása tetrahidrofuránban, alkoholként ciklohexanolt, glicerint vagy propilénglikolt használva. A 12. példában leírt eljárást végezve, 93 g (20 mmól), 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendált nát-45 rium-cefalosporin C-t lanolinnal, NJM-dietilanilinnal, acetilkloriddal, majd foszforpentakloriddal kezelünk, majd (A) 50,0 ml ciklohexanolt, majd 150,0 ml vizet, 50 (B) 20,0 ml glicerint, majd 150,0 ml vizet, (C) 20,0 ml 1,2-propilénglikolt, majd 150,0 ml vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyeket pH =4,5 értékig ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, ekkor kicsapódik a 55 7-aminocefalosporánsav. A csapadékot szűrjük, szárítjuk és megmérjük. Az eredmények alább láthatók: 60 65 Súly 3,33 g 4,00 g 4,52 g hozam 46,0% 66,6% 78,4% tisztaság (NIC vizsgálat) 75,1% 90,6% 94,4% Megjegyzés: A hozamokat a jelzett tisztaságok alapján számítottuk. 8
