167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
11 167595 12 reakcióelegyhez, amíg a hőmérséklet 26,5 C°-ra emelkedik. 15 perces keverés után az elegyet -10 C°-ra hűtjük, majd 11,0 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá, ezalatt hőmérséklete 0 C°-ra emelkedik. Az elegyet újra -15 C°-ra hűtjük, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá 20 ml THF-nal együtt. A hőmérsék- 5 let -15 C°-ról 5 C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtjük és hidegen tartva (-15 C° és -20 C° között) 40 perces keverés után 25,0 ml etilénglikolt adunk hozzá. A hőmérséklet -20 C°-ról 8 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet -20 C°-ra hűtjük és 1 órán keresztül kevertet- 10 jük. Ezután a reakcióedényt 2 percre jegesvizes fürdőbe tesszük át. Ahogy a hőmérséklet -10 C°-ra emelkedett, 100 ml szobahőmérsékletű vizet adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete ekkor -10 C°-ról 21 C°-ra emelkedik. Majd miután a hőmérséklet 10 C°-ra 15 csökken, az elegy pH-ját (0,6) 18 ml koncentrált ammóniumhidroxiddal 3,5 értékre emeljük. 2,8-3,0 pH értékek között kristályok jelennek meg az elegyben. A kapott 7-ACA kristályos terméket leszűrjük a reakcióelegyből, és 25 ml hideg 50%-os THF/H2 0 20 eleggyel, majd 25 ml hideg THF-nal mossuk. Egy másik, B reakcióedényben a reakciópartnereket ugyanolyan arányban keverjük össze, mint ahogy azt az előbbi, A reakcióedény esetében leírtuk, a különbség az, hogy az etiléngliícol hozzáadása után a 25 reakcióelegyet 1 óra és 5 percig kevertetjük (1 óra helyett) a széntetraklorid/szárazjég fürdőben (-30 C°), majd a jeges fürdőben (5—10 C 32 percig keverjük (2 perc helyetta víz és a koncentrált ammóniumhidroxid (17 ml) hozzáadása előtt. 30 Egy C reakcióedényben a reakciópartnereket ugyanolyan arányban keverjük össze, mint ahogy azt az A reakcióedény esetében leírtuk, azzal a különbséggel, hogy az etilénglikol hozzáadagolása után a reakcióelegyet a -20 C -os fürdőben 1 óráig kever- 35 tétjük, mielőtt a vizet és a koncentrált ammóniumhidroxidot (17 ml) hozzáadnánk. Az A, B és C kísérletekben egyaránt a kapott nyers 7—ACA-t szűrjük és szárítjuk. A háromféle 7—ACA termék száraz súlyát, tisztaságát és százalékos hoza- 40 mát az alábbiakban mutatjuk be: A B_ C Száraz súly 1,97 3,73 4,23 Ultraibolya vizsgálat 91,9 92,6 92,1 Nikotinamid vizsgálat 94,0 93,7 94,1 Százalékos hozam 34,0 3. példa 63,0 73,0 A példa a találmány szerinti eljárás alkalmazását mutatja be azzal a megfigyeléssel, hogy milyen hatással van a vegyes-anhidrid blokkoló ágens a kapott 7-ACA hozamára. 14,1 g (20 mmól) N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsó 100 ml THF-ban készített szuszpenzióját 15 ml N,N-dietilanilinnal kezeljük 23 C°-on. Ezután 10,0 ml acetilkloridot adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 23 C°-ról 28,5 C°-ra emelkedik. Körülbelül 10 perccel később további 5,0 ml acetilkloridot adunk az elegyhez. A hőmérséklet 27 C°-ról 29 C°-ra emelkedik. Amikor az acetilklorid hozzáadagolást befejeztük, elkezdjük az elegy hűtését. Körülbelül -15 C° hőmérsékleten az elegyet 11,0 ml NJí-dietilanilinnal, majd 10,0 g foszforpentakloriddal és 25 ml THF-nal kezeljük, ezalatt az elegy hőmérséklete -15 C°-ról 2 C°-ra emelkedik. 30 perces keverés után 25 ml etilénglikolt adunk az elegyhez -20 c°-on. A hőmérséklet 8 C°-ra emelkedik, Körülbelül 22 perces, -20 C°-os fürdőben történő kevergetés után a reakció-, edényt áttesszük egy jégfürdőbe (0 C°-5 C°). 80 perces kevertetés után, amely idő alatt végbemegy a teljes reakció, 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ja ezt követően 0,3 érték. Az elegyet koncentrált ammóniumhidroxiddal kezeljük, ilymódon a pH-ját 3,5 értékre emelve, ahol a kapott 7-ACA kikristályosodik. A kristályos 7-ACA-t leszűrjük, 25 ml 50%-os THF/H2 0 keverékkel, majd 25 ml THF-nal mossuk. Szárítás után a kapott 7-ACA súlya 4,53 g, tisztasága 94,1%-os, nikotinamidos vizsgálattal. Kíhozatala a tisztasági vizsgálat alapján 78,4%. 4. példa A példa a találmány szerinti eljárás alkalmazását mutatja be azzal a megfigyeléssel, hogy milyen hatással van a 7-ACA stabilitására, ha a víz hozzáadása után a 7-ACA THF/H2 0-es oldatát két óráig állni hagyjuk. 28,2 g (40 mmól) N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsó 200 ml THF-ban készített szuszpenzióját 30,0 ml N,N-dietilanilinnal, majd 20,0 ml acetilkloriddal kezeljük. A reakció lejátszódásához szükséges optimális keverési idő után 22,0 ml N,N-dietilanilint, majd 20 g foszforpentakloridot és 20 ml THF-t adunk az elegyhez. Körülbelül 45 perces keverés után 50,0 ml etilénglikolt adunk a reakcióelegyhez, amelyet széntetraklorid/szárazjég fürdőben lehűtünk. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben 90 percig kevertetjük, ezalatt végbemegy a tökéletes reakció. Miután az elegyet -10 C°-ra lehűtöttük, 200 ml vizet adunk hozzá. A hőmérséklet -10 C°-ról 20 C°-ra emelkedik. Az elegyet 10 C°-ra hűtjük, majd két egyforma, 271 ml-es részre osztjuk. Az első rész (A) pH-ját koncentrált ammóniumhidroxiddal (15 ml) rögtön 3,5 értékre állítjuk be, így az elegyből kikristályosodik a 7-ACA. A kapott 7-ACA-t szűrjük, mossuk és szárítjuk az előző példákban leírtak szerint. A száraz súly 4,30 g (93,9%-os tisztaság nikotinamidos vizsgálattal), amely 74,4%-os hozamot jelent. A második 271 ml-t (B) 2 óra hosszáig 0 C°-5 C° közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd koncentrált ammóniumhidroxiddal (17,5 ml) kezeljük, így az elegy pH-ja 3,5 értékre emelkedik, ahol a kapott 7—ACA kikristályosodik. Szűrés, mosás és szárítás után 4,38 g 7—ACA-t kapunk, amely nikotinamidos vizsgálattal91,4%-os tisztaságú, akihozatal 73,6%. 5. példa 14,1 g N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsó 100 ml THF-ban készített szuszpenzióját az 1. példában leírtak szerint kezeljük a vegyes anhidrid létrehozása végett, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk hozzá, ekkor iminoklorid keletkezik. A kapott reak-6
