167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával
9 167595 10 amidocefalosporin vegyületek a (XI) általános képlettel írhatók le, ahol R2 —C(0)— a lehasítandó karboxil-acilcsoport, X jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkütio-v J^6 szénatomos alkiloxicsoport vagy hidrogénatom; 5 R hidrogénatom vagy alkálifém kation. A javított eljárás előnyös kiindulási anyaga nátrium cefalosporin C, bár kálim vagy lítium cefalosporín C is használható. Ha R2 —C(0)-jelentése 5-aminoadipoil-csoport, X 10 hidrogénatom és Rí alkálifém, például nátrium, a kiindulási anyag nátrium dezacetoxicefalosporin C. Az olyan kiindulási anyagok, amelyekben X jelentése 1-6 szénatomos alkiltio- vagy alkiloxi-, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, hexiloxi-, deciloxi-csoport, 15 valamint az alkiltioanalógok ismert módszerekkel, például a 3 647 788 és 3 637 678 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírások szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban a cefalosporin 20 kiindulási anyagot tetrahidrofuránban, bisz-(2-metoxi-etil)-éterben, 2-metpxietil-acetátban, etilénglikol-diacetátban, 1,4-dioxánban, 1,3- dioxánban, vagy ezek olyan elegyeiben szuszpendáljuk vagy oldjuk, amelyeknek fagyáspontjai a hasítási reakciók- 25 ban megkívánt legalacsonyabb reakcióhőmérséklet alatt vannak. Előnyösen a kívánt katalitikus bázist, például kinolint, izokinolint, 3-pikolint, 4-pikolint, piridint, vagy egy vagy több ilyen bázisnak a savaddiciós sóját egy hidrogénhalogenid elnyelő bázissal, 30 például N,N-di-(l-3 szénatomos-alkil)- anilin, és egy acilhalogeniddel, például acetilklorid, együtt adjuk a rendszerhez a karboxil- és aminocsoportok blokkolása céljából. Reakcióközegként előnyös a tetrahidrofurán. Miután a karboxil blokkoló reakció teljesen 35 végbement, ha szükséges, további bázist adunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegynek a kívánt hőmérsékletre való lehűtése után hozzáadjuk a halogénező szert, például foszforpentakloridot. -25-től -10 C°-ig terjedő hőmérsékleti értékek előnyösek 40 tetrahidrofurán esetében, azonban alacsonyabb hőmérsékletek is használhatók. Egyéb oldószerek esetében előnyös lehet a 0—30 C° közötti hőmérsékleti tartomány. A reakcióelegyet hidegen tartva addig keverjük, 5 amíg az iminoklorid képződési reakció teljesen végbemegy, majd a hűtött reakcióelegyhez hozzáadjuk a kiválasztott alkoholt. Használható alkoholok az 1-8 szénatomszámú alkanolok, így a metanol, etanol, izopropanol, izobutanol, hexanol, 2-etilhexanol, valamint ciklohexanol, ciklopentanol, 2-metoxietanol, a glikolok, például etilénglikol, 1,2- és 1,3-propilénglikol, glicerin és hasonló vegyületek. Előnyös az etilénglikol, 1,2- vagy 1,3-propilénglikol, izobutanol, 2-etilhexanol, metanol vagy 2-metoxietanol használata, az ártól és a hozzáférhetőségtől függően. Amikor az alkoholízises reakció teljesen végbement, vizet adunk a reakcióelegyhez, ekkor végbemegy a cefalosporin oldalláncának hidrolízise és 6Q kialakul a megfelelő cefalosporin mag a savas közegben. Ha az alkoholízis -10 C°-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten játszódott le, a reakcióedényt ki kell venni a fürdőből és körülbelül 5 percig kevergetni kell a reakcióelegyet. A vizes kezelési lépés előtt a g5 reakcióelegyet hagyni kell felmelegedni a víz fagyáspontja fölé. Kísérletünkben a reakcióközeg kiindulási pH értéke a víz hozzáadagolása után általában 0-1 értékig terjed. Azután a tetrahidrofurános/vizes savas reakcióelegyet egy bázissal kezeljük, hogy ílymódon a pH értéket felemeljük addig az értékig, amelynél a termék kicsapódik, vagyis az izoelektromos pontig. Előnyösen koncentrált ammóniumhidroxidot használunk, habár bármely gazdaságos bázis megfelel erre a célra. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletes példákkal illusztráljuk, azonban az alkalmazási lehetőségek nem korlátozódnak kizárólag ezekre a példákra. /. példa Ez a példa a találmány szerinti javított eljárás alkalmazását mutatja be N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsó foszforpentakloriddal történő hasítására. 14,1 g N-klóracetil-cefalosporin C kmolinsót 100 ml tetrahidrofuránban (THF) szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 20 C -on 14,9 ml N,N-dietilanilint, majd 10,0 ml acetilkloridot adunk. Pár perces keverés után további 5,0 ml acetilkloridot adunk az elegyhez. Pár percig kevergetjük, ezalatt végbemegy az N-klóracetil-cefalosporin C vegyes anhidridjét képző reakció, majd 10,9 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá, az elegyet lehűtjük -10 C°-ra, majd 10,0 g foszforpentakloridot adunk az iminoklorid előállítása céljából. Miután a reakció végbement, széntetraklorid/szárazjég fürdővel a reakcióelegyet -20 C°-ra hűtjük le, 50 ml metanolt adunk hozzá és a hőmérséklet 15 C°-ra emelkedik. Az elegyet -20 C°-ra lehűtjük, körülbelül 35 percig kevertetjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 2 percig keverjük, majd kivesszük a széntetraklorid/szárazjég fürdőből és koncentrált ammóniumhidroxiddal kezeljük, ilymódon az elegy pH-ját 0,5-ről 3,5 értékre emelve. (Ez az érték a 7-aminocefalosporánsav izoelektromos pontja ebben az elegyben). A művelethez körülbelül 24,5 ml ammóniumhidroxidot használunk fel. A keletkezett kristályos 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) leszűrjük a THF/H2 0 reakcióelegyből, a kapott szűredékpogácsát 50 ml vízzel, majd 50 ml metanollal mossuk. A 7-ACA nyers súlya 4,3 g. Vákuumkályhában (8-10 mm nyomáson) 40 C° hőmérsékleten egy éjszakán át szárítva a száraz 7-ACA súlya 3,65 g. Ultraibolya spektrumos vizsgálattal a tisztaság 93,0%-os, nikotinamidos vizsgálattal 94,3%-os. A százalékos hozam 63,3% (nikotinamidos vizsgálat alapján). A műveletet megismételve, 3,5 g száraz 7-ACA súlyt kapunk (58,6%-os hozam). IR-spektrum (KBr): sávok 1240-42, 1520-50, 1740 és 1810 cm^-nél UV-spektrum:(H2 0) xmax = 265mM , e ] l t m =296. 2. példa Ez a példa a találmány szerinti eljárás alkalmazását mutatja be azzal a megfigyeléssel, hogy milyen hatással van a reakcióelegy etilénglikol hozzáadása utáni keverési ideje a reakció végeredményére. Egy A reakcióedényben 14,1 g N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsót szuszpendálunk 100 ml THF-ban, majd 23 C°-on 15,0 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. Ezután 10,0 ml acetilkloridot adunk a 5
