167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására
9 167594 10 5. példa 100 ml, 225 g káliumjodidot tartalmazó vízben 46,59 g 79,9%-os tisztaságú (60 mmol) 3-acetoximetil -7-(5'-klóracetamido-5' -karboxivaleramido) -A3-cefém-4- karbonsavas monokinolinsót szuszpendálunk. 5 Az oldatot az 1. példában megadott eljárással 25 g (520 mmol) metántiollal kezeljük. A reakciót 2 óra és 40 percen át 70 C° hőmérsékleten végezzük. A keletkező 3-metiltiometil -7-(5'-metiltioacetamido -5'-karboxivaleramido) -A3 -cefém-4-karbonsavat 10% 10 etanolt tartalmazó etilacetáttal extraháljuk, amikor az 1. példához hasonló kitermeléssel kapjuk meg a tiszta terméket. A termék, mágneses magrezonancia spektruma szerint, kiindulási anyagot nem tartalmaz; mágneses magrezonancia spektrum (DMSOd6 ): 15 1,62 (4H, m), 1,98 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,21 (2H, m), 3,13 (2H, s), 3,52 (1H, d, J = 14 Hz), 3,63 (2H, s), 3,72 (1H, d, J = 14 Hz), 4,20 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,61 (1H, d/d, J = 5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8JHz),8,83(lH,d,J = 8Hz). 20 6. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a 25 különbséggel, hogy metántiol helyett etántiolt használunk. A reakciót 2 órán át 70 C° hőmérsékleten végezzük, a terméket az 1. példában megadott eljárással különítjük el. A termék, a 3-etiltiometil-7- acetamido-A3 -cefém- 30 -4-karbonsav az 1. példában megadottakhoz hasonló kitermeléssel különíthető el. 7. példa 35 A 6. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy halogénsóként káhumbromidot használunk. Ismét a 3-etiltiometil-származékot 8. példa A 6. példához hasonlóan 3-acetoximetil-7- (2'-triazinilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat és propántiolt reagáltatunk. 3-propiltiometil-7- (2'-triazmilacetamido) -A3 -cefém -4-karbonsavat kapunk. 9. példa Nátriumjodid jelenlétében 3-acetoximetil-7- (2'-fenil-2'-acetamidoacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat 55 metántiollal reagáltatunk. 3-metiltio-metil-7- (2'-fenil-2' -acetamidoacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. 60 10. példa Nátriumbromid jelenlétében 3-propionoximetil-7-(5'-nitro-2'- tienilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat etántiollal reagáltatunk. 3-etiltiometil-7- (5'-nitro-2'- b5 -tienilacetamido) -A3 -cefém -4-karbonsavat kapunk. 11. példa A 6. példában ismertetett körülmények között káliumbromid jelenlétében 3-acetoximetü-7- (2'-morfolinil-acetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat butántiollal reagáltatunk. 3-butiltiometil-7- (2'-morfolinilacetamido) -A3 -defém-4-karbonsavat kapunk. 12. példa Az 1. példában ismertetett eljárást megismételve nátriumbromid jelenlétében 3-acetoximetil-7- (2'-fenil-2' -klóracetamidoacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat metántiollal reagáltatunk. 3-metiltiometil-7-(2 '-klóracetamidoacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. 13. példa 70 ml vízben 160 g káliumjodidot oldunk, az oldatot lehűtjük, majd 35,32 g 85%-os tisztaságú (50 mmol) 3-acetoximetil-7- (5'-propionamido-5' -karboxivaleramido) -A3-cefém -4-karbonsavas monokinolinsót szuszpendálunk benne. Ezután metántiolt adunk a reakcióelegyhez és az 1. példához hasonlóan 105 percen át 70 C° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióterméket az 5. példában ismertetett eljárással elkülönítve 67%-os kitermeléssel 3-metiltiometil -7-(5'-propionamido-5' -karboxivaleramido) -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma: (DMSOd6 ): 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (4H), 1,98 (3H, s), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,20 (2H), 3,51, 3,71 (2H, AB, J = 13,5 Hz), 3,62 (2H, s), 4,18 (1H), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,59 (1H, d/d, J = 5 Hz, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,5 Hz). Ha a reakciót só jelenléte nélkül végezzük, olyan végterméket kapunk, amely a metiltiometilszármazék és a kiindulási vegyület keverékéből áll. A metiltioszármazékra számított kitermelés ebben az esetben: 35%. 14. példa Parr-lombikban 40 ml vízben 70 g káliumjodidot oldunk, az oldatot lehűtjük és 17,78 g (40 mmol) 3-acetoximetil- 7-fenoxiacetamido A3-cefém- 4-karbonsavas káliumsót oldunk benne. 12 ml metántiolt adunk a reakcióelegyhez, az edényt lezárjuk és 1 óra 50 percen át 70 C hőmérsékleten tartjuk. A savas termék elkülönítésére az 1. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, a terméket difenildiazometánnal kezelve dibenzhidrilészterszármazékot állítunk elő. Ezt szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, amikor 5,82 g difenilmetil-3- metütiometil-7 -fenoxiacetamido -A3 -cefém-4-karbonsavésztert kapunk. Kitermelés: 26%. A termék mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ): 1,85 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 14 Hz), 3,51 (2H, s), 3,65 (1H, d, J = 14 Hz), 4,55 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 5,86 (1H, d/d, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 6,8-7,6 (17H,m). Az eljárást káliumjodid jelenléte nélkül megismé-5
