167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására
11 167594 12 teljük. így a végtermékre vonatkoztatott kitermelés: 14%. 15. példa A sókoncentráció hatását vizsgáljuk a végtermékre számított kitermelésre. A kísérleteket az 1. példa szerinti eljárással végezzük. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Kitermelés (%) KiinduláReakciósi vegyüCH3 SH H2 0 KI idő Hőmérsék-Kristályos olvadáslet (mmol) (mmol) (ml) (9) (perc) (CT) Nyerstermék termék PQJtt (C ) 20 130 20 50 105 70-72 79,8 68,6 172-174 20 130 20 20 105 72 82,0 56,0 175-177 20 130 20 10 115 67-72 87,0 51,1 174-176 20 130 20 5 105 72 83,8 42,6 174-175 40 140 40 0 105 70-72 76,9 31,0 169-170 16. példa A 6. példa szerinti körülmények között káliumjodid jelenlétében 7-benzamido-3-propionoximetil -A3 -cefém-4-karbonsavat metántiollal reagáltatunk. 7-benzamido-3-metiltiometü -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. 17. példa A 6. példában megadott körülmények között nátriumjodid jelenlétében 7-fenilmerkaptoacetamido -3-acetoximetil 'A^ceférrHl-karbonsavat etánti óllal reagáltatunk. 3-etiltioetil-származékot kapunk. 20. példa 500 ml-es Parr-lombikban 20 ml, 50 g káliumjodidot tartalmazó vízben 8,77 g (20 mmol) cefalosporin C-nátriumsót oldunk. Az oldathoz 8 ml metántiolt (140 mmol) adunk, majd az előzőekben megadottakhoz hasonlóan 2 órán át 70 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A vizes reakdóelegyet a 6 25 30 35 18. példa A 6. példában megadott körülmények között káliumjodid jelenlétében 7-(5' karboxi- propionamidovaleramido) -7-metoxi-3-acetoximetil A -cefém-4-karbonsavat metántiollal reagáltatunk. 8 7-(5 '-karboxi-5'- propionamidovaleramido) -7-metoxi-3--metiltiometil -A -cefém-4-karbonsavat kapunk. 19. példa A 6. példában megadott körülmények között nátriumbromid jelenlétében 7-(5'-karboxi-5' -acetami d o - v aleramido) -7-metoxi-3-karbamoiloximetil -A3 -cefém-4-karbonsavat etántiollal reagáltatunk. 7 -(5 '-karboxi-5 '-acetamidovaleramido) -7-metoxi-3--etiltiometil -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. 40 45 50 55 60 65 semleges anyagok eltávolítására etilacetáttal mossuk, majd 12 x 40 cm-es szénoszlopon (Pittsburgh) kromatografáljuk (térfogat 1000 ml). Az eluálást 4 liter vízzel végezzük, így eltávolítjuk a káliumjodidot. A cefalosporint 4 liter, vizet és acetont 1:1 arányban tartalmazó eleggyel eluáljuk. Az eluátumot az aceton eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a vizes desztillációs maradékot liofilizáljuk. Az elkülönített szilárd halmazállapotú terméket kevés vízben oldjuk, majd az oldatot acetonnal higítva kikristályosítjuk, így 4,67 g 7-(5-amino-5- karboxivaleramido) -3-metiltiometil 'A3 -cefém4-karbonsavas káliumsót kapunk; kitermelés 53%. A termék mágneses magrezonancia spektruma: (D2 0): 1,82 (4H,m),2,ll (3H,s),2,41 (2H,t,J = 6,5 Hz), 3^4, 3,75 (2H, AB, J = 14 Hz), 3,39, 3,76 (2H, AB, J = 18 Hz),3,75 (1H, t,J = 5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,59 (1H, d, J = 5 Hz). 21. példa 15 ml-es nyomásálló reakcióedényben 2,2 ml vízben 4,5 g káliumjodidot és 1,0 g (219 mmol) 7-(5'-amino-5' -karboxivaleramido) -7-metoxi-3-acetoximetil -A3 -cefém-4-karbonsavas nátriumsót oldunk, az oldathoz 1 ml metántiolt adunk. Ezután 2 órán át 70 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. A reakcióterméket a 20. példában megadott eljárással elkülönítjük, 125 ml térfogatú szénoszlopon abszorbeáltatjuk, az oszlopot a só eltávolítására 800 ml vízzel mossuk, a reakcióterméket pedig 1 liter 50%-os vizes acetonnal eluáljuk. így 50,5%-os kitermeléssel 7-(5'-amino-5'-karboxivaleramido) -7-metoxi-3- (metiltiometil) -A3 -cefém-4--karbonsavas nátriumsót kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma: (D2 0) 1,88 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,34, 3,74 (2H, AB q, J = 18 Hz), 3,55,3,71 (2H, AB q, J = 14 Hz), 3,56, (3H, s), 3,77 (1H, t, J = 6 Hz), 5,23 (lH,s). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 0) általános képletű 3-alkiltiometil-7-
