167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására
7 167594 8 1. példa 500 ml-es Parr-lombikban, 150 ml (150 mmol) 1 n nátriumhidroxid oldatban 47,1 g (150 mmol) 3-acetoximetil- 7-acetamido-A3 -cefém4-karbonsavat oldunk, az oldatot jég és metanol elegyében -15C°-ra 5 hűtjük. Ezután 250 g káliumjodidot adunk a reakdóelegyhez, majd az oldatban oldott gáz eltávolítására desztilláljuk. Ezután 30 ml (540 mmol), szárazjégaceton -fürdőben kondenzált metántioít adunk a lehűtött reakdóelegyhez. 10 Lezárjuk a reakdóedényt, 80 C° hőmérsékletű vízfürdőbe tesszük, majd 105 percen át 70 ± 2 C° hőmérsékleten erőteljesen keverjük az elegyet. Ezután 15 percen át jégből és metanolból készült fürdőben hűtjük az elegyet, majd kinyitjuk a reakcióedényt. A 15 nem reagált metántioít csökkentett nyomáson (15 perc) eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot összesen 500 ml etUacetáttal háromszor extraháljuk. Az elkülönített etilacetátos extraktumot telített __ nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, az egyesített vizes fázis pH-ját 1,5-re állítjuk be. A savas pH-jú oldatot etilacetáttal ismét extraháljuk, a terméket elkülönítjük és azonosítjuk. 70%-os kitermeléssel 31,6 g, 178-179 C° olvadáspontú 3-metiltiometil- „ 7-acetamido-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában (olaj) a következő hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum: 3280, 1770, 1710, 1610, 1520 cm-1 . 30 Ultraibolya spektrum (metanol): 265 nm (E = 9 000). Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + DMSOd6 ): 2,07 (6H, s), 3,46 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,04 (1H, d, J ,K = 5 Hz), 5,71 (1H, d/d, J = 5 Hz, J = 8,5 Hz) 8,28 (1H, Jb d, J = 8,5 Hz), 9,41 (1H, széles s). Elemanalizis Ci i Hí 4 N 2 0 4 S 2 -re számított:C = 43,71; H = 4,67; N = 9,27; S = 21,21%; mért:C = 43,97; H = 4,92; N = 9,03; S = 21,06%. A példa szerinti eljárást megismételjük, azzal a különbséggel, hogy nem adunk a reakcióelegyhez káliumjodidot. Ugyanazt a terméket kapjuk, de a kitermelés csak 31%-os. 2, példa 45 Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg olymódon, hogy 40 mmol 3-acetoximetil -7-acetamido -A3-cefém-4-karbonsavat 140 mmol metántiollal különböző sók jelenlétében reagáltatunk. 50 Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. > ;, táblázat Só A só mennyisége (g) Kitermelés (%) 55 KBr 40 40 Nal 75 66 NaBr 50 52 Ca(N03 ) 2 .4H 2 O 80 58 Mg(N03 ) 2 .6H ; [O 80 44 Bal2 .2H 2 0 70 66 Cal2 .nH 2 0 70 59 Lil 70 68 NH4 I 70 59 K2 S0 4 70 46 A táblázat adataiból kitűnik, hogy a 3-metiltiometilszármazék minden egyes felsorolt só jelenlétében jó kitermeléssel állítható elő. 3. példa 500 ml-es Parr-lombikban 50 ml vízben 8,36 g (20 mmol) cefalotin [3-acetoximetil-7- (2'-tienüacetamido) -A3-cefém-4-karbonsav] nátriumsót oldunk. Az oldathoz 75 g káliumjodidot adunk, az oldatot jéggel és metanollal készült fürdőben -10 C° hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldott gázokat. A gázok eltávolítása után 6 ml (körülbelül 108 mmol) kondenzált metántioít adunk a reakdóelegyhez, azonnal lezárjuk a reakcióedényt és kezdetben 80 C° hőmérsékletű vízfürdőben 70 ± 2 C° hőmérsékleten 4 órán át keverjük az elegyet. Felnyitás előtt -10 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet és a fölös metántiol eltávolítására 15 percen át csökkentett nyomáson tartjuk. A kapott vizes oldatot háromszor, 150 ml etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített extraktumot kétszer hideg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázis pH-ját lúg sósavval 2-re alítjuk be, majd háromszor etilacetáttal éxtraháljuk. Az elkülönített etilacetátos oldatot nátriumszulfáttal mossuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Desztillációs maradékként 57,6 g nyersterméket kapunk. Ezt etilacetátból kikristályosítva 4,94 g, 148-150 C° olvadáspontú tiszta 3-metiltiometil-7- (2'-tienilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 64%. A termékjellemzői közül: infravörös spektrum (CHCI3): 3320, 1780, 1710, 1680,1505 cm-1: ultraibolya spektrum (etanol): 236 nm (E = 14 300)266(8 900); mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 + DMSOd6 ): 2,04 (3H, s), 3,44 (1H, d, J = 13 Hz), 3,58 (2H, s), 3,80 (2H, s), 3,84 (1H, d, J = 13H), 5,03 (III, d, J = 5 Hz), 5,66 (1H, d/d, J = 8,5 Hz), 6,96 (2H, m), 7,22 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,8, (1H, széles). Elemanalizis Ci s Hj 6 N 2 O4S3-ra: számított: C = 46,86; H = 4,19; N = 9,29; S = 25,02%; mért: C = 46,81; H =4,38;N = 7,13; S =24,96%. A példa szerinti eljárást megismételjük, azzal a különbséggel, hogy káliumjodidot nem adagolunk a reakcióelegyhez. Ágy 6,6 g nyersterméket kapunk, amelyből kristályosítás után 2,67 g tiszta 3-metiltiometil-származékot kapunk. Kitermelés: 35%. 4. példa 100 ml 1 n nátriumhidroxid oldatban (100 mmol) 30 g (100 mmol) 3-acetoximetil -7-formamido.A3-cefém-4-karbonsavat oldunk. Az oldathoz az 1. példában megadott módon 170 g káliumjodidot és 19 ml (344 mmol) metántioít adunk. A reakdót 1,7 órán át 70 Cc hőmérsékleten végezzük. így 21,4 g 3-metiltiometil-7- formamido-A3 -cefem -4-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 74%. A termék, mágneses magrezonancia spektruma szerint nem reagált kiindulási anyagot nem tartalmaz. 4
