167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására
5 167594 6 toxiacetamidofenilacetil-, fenoxiacetil-, fenoxipropionil-, 3-ciánfenoxiacetil-, benziloxikarbonil-, benziloxiacetil-, fenoxikarbonil-, acetamidofenoxiacetil-, fenilmerkaptokarbonil-, fenilmerkaptoacetil-, 3-nitrofenilmerkaptopropionil-, fenüetilmerkaptoacetÜ-, trifluormetilíenilmerkaptobutirflcsoport, vagy az ezekhez hasonló csoport. Védett aminocsoport, például egy enamin- vagy acilamidocsoport (például acetamido-, klóracetamidovagy propionamidocsoport, stb.). Ez utóbbi esetben - ha R (IX) általános képletű csoport - az a cefalosporin C-re jellemző valeroilcsoport. Dyen típusú acilcsoportként szerepelhet még előnyösen 5 -karboxi-5-aminovaleroil-, 5-karboxi-5-acetamidovaleroil-, 5-karboxi-5-klóracetamidovaleroil- vagy 5-karboxi-5- propionamidovaleroil-csoport, stb. Ha R a X általános képletű csoport, jellemző acilcsoport többek között a 2-fenil-2-terc -butoxikarbonamidoacetil-, 2-fenil-2-acetamidoacetil-, 2-fenil-2-klóracetamidoacetil-, 2-(4'-metoxifenil) -2-acetamidoacetil- vagy 2-(4'-ciánfenil) -2-terc -butoxikarbonamido -acetílcsoport. A szakember számára érthetően, a találmány szerinti eljárás során más, elsősorban az előzőekben megadott számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett acilcsoportokat tartalmazó vegyületeket is használhatunk. Ügy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás alkalmazható azokra a cefalosporin típusú antibiotikumokra is, amelyek a (XI), illetve (XII) képleten bemutatott szerkezetű vegyületek. Nevük a cefémnevezéktan szerint: 7-(5'-karboxi-5' -aminovaleramido) -7-metoxi-3-acetoximetil-A3 - cefém-4-karbonsav, illetve 7-{5'-karboxi-5'- aminovaleramido) -7-metoxi-3-karbamoiloximetil-A3 -cefém-4-karbonsav. A találmány vonatkozik például a 7-(5'-karboxi-5'aminovaleramido) -3-karbamoiloximetil -A3 -cefém4-karbonsav néven ismert, a (XIII) képleten bemutatott , szerkezetű ismert antibiotikumra is. Ha a találmány szerinti eljárás során a megfelelő 3-alkiltiometilszármazékok előállítására és elkülönítésére kiindulási anyagként az előzőekben felsorolt vegyületeket használjuk, úgy azok aminocsoportját megfelelő védőcsoporttal, előnyösen acilcsoporttal szubsztituáljuk; előnyös védőcsoport például az acetil-, klóracetil-, propionil- vagy terc-butoxikarbonilcsoport stb. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata során kiindulási anyagként így a (XIV) általános képletű vegyületet használjuk, ahol R6 hidrogénatom vagy metoxicsoport, R7 metil- vagy aminocsoport, de ha R6 hidrogénatom, úgy tC aminocsoport, és ahol R8 acil (védő) csoport. A találmány szerinti eljárás során az előzőekben megadottakkal azonos reakciókörülményeket biztosítunk. Mivel a találmány szerinti eljárás során a cefalosporin kiindulási vegyületet és az alkántiolt vizes reakcióelegyben reagáltatjuk, a cefalosporin kiindulási vegyületet vízben oldható sójaként, például alkálifémsójaként vagy ammóniumsójaként, vagy szerves bázissal alkotott, például kinolinsójaként stb. használjuk. A találmány szerinti eljárás során 3-alkanoü- oximetil-7-acilamidocefalosporin kiindulási vegyületként többek között a következő vegyületeket használhatjuk: 3-propionoximetil- 7-(2'2-tienilacetamido)-A3 - cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil -7-(2'-furilamido) -A3 -cefém-4-karbonsáv, 3-acetoximetil- 7-(2'-furilpropionamido) -A3 -ce-5 fém-4-karbonsav, 3-butiriloximetil -7-(2'-furilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil- 7-(3'-tienilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsav, 10 3-acetoximetil- 7-(3'-metil-2 , -tienilacetamido -A3 -cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (r-pirazoloacetamido) -A-cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (N'-metil-2' -pirrilacetamido) 15 -A3 -cefém-4-karbonsav, 3 - p r o i poniximetil-7- (5 '-imidazolinilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (2'-piperidilacetamido) -A3 -cefém4-karbonsav, on 3-acetoximetil-7- (3'-bróm-2' -piridilacetamido) -A3 -cefém-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (2'-tienilpropionamido) -A3 -cefém4-karbonsav, „,. 3-acetoximetil-7- (5'-metoxi-3'- piridilacetamido) -A3 -cefém4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (ciklopentilacetamido) -A3 -cefém4-karbonsav, 3-propionoximetil- 7-cMohexfl-propionamido 3Q -A 3 -cefém-4-karbonsav, 3-prpionoximetil -7-acetamidO- A3 -cefém-5-karbonsav, 3-acetoximetil -7-izobutmlamido -A3 -cefém4-karbonsav, 35 3-butiriloximetil -7-formamido -A 3 -cefém4-karbonsav, 3-acetoximetil- 7-(5Tcarboxi-5' -acetamidovaleramido-A3 -cefém-4-karbonsav, vagy 3-acetoximetil-7- (2'-fenü-2' -acetamidoacetamido) ._ -A3 <efém4-karbonsav. 40 A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor használt kiindulási vegyületeket a szakemberek körében jól ismert eljárásokkal állítjuk elő. Használhatjuk például a3218318 (Flynn) számú amerikai egyesült 45 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást, vagy a Murphy által kidolgozott eljárást, vagy Kukolja módszerét. A szakember számára érthető módon, egyes esetekben a 7-acilamidocsoport az alkántiollar reagáló 50 funkcionális csoportot tartalmazhat. Ha például 3-acetoximetil- 7-(5'-karboxi- 5'-klóracetamido) -A3 -cefém-4-karbonsavat használunk (XV képletű vegyület), a B reakcióegyenlet szerint a (XVI) képletű vegyület keletkezik. 55 Fenti funkcionális csoport jelenléte a kiindulási vegyületben nem hátrányos, ugyanis a 7-acilamidocsoport ismert eljárásokkal, például Chauvette által kidolgozott módszerrel hasítható, amikor a megfelelő 3-alkiltiometil -7-aminoszármazék keletkezik, amit a megfelelő 7-acilamidocsoportot tartalmazó vegyület előállítására újra accilezhetünk. A találmány szerinti eljárás alapgondolatainak ismertetése után az eljárást, a találmány oltalmi köré-65 nek szűkítése nélkül, a következő példákkal szemléltetjük: 3
