167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
11 167560 12 melegítjük. Az 5-merkapto-l,2,3-triazolt tartalmazó elegyet jégfürdőben lehűtjük és 100 ml jéghideg, 0,1 mólos 6,4 pH-jú foszfát puffert adunk hozzá. Ezután 42%-os foszforsawal 8,5-re állítjuk be a 10,5-ös pH-jú oldat pH-ját. . 21,8 g (0,08 mól) 5 7-aminocefalosporánsavat adunk az oldathoz, majd 4 órán át 50 C hőmérsékleten tartjuk. Jégfürdőben lehűtjük az átlátszó oldatot, pH-ját tömény hidrogénkloriddal 4,5-re állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük a kivált terméket, vízzel mossuk és 10 levegőn szárítjuk. így 16,2g súlyú terméket kapunk. 600 ml metanol és 40 ml tömény hidrogénklorid elegyében 15,2 g a fentiekben ismertetett módon előállított nyersterméket oldunk. Aktív szénnel 15 kezeljük az oldatot, majd 1,5 liter jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal egyszer extraháljuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt a vizes fázisból. 20%-os nátriumhidroxid oldattal lassan 4,0-re állítjuk be a hideg, vizes sűrítmény pH-ját, 20 amikor kristályosodási folyamat indul meg. Szűréssel elkülönítjük a terméket, vízzel és metanollal mossuk, csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor H,4g anyagot kapunk. 25 Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk. Elemanalízis Cio^ jNsOaS^re: 30 számított: C = 38,42%, H=3,55%, N =22,40%, mért: C = 38,27-38,26%, H = 3,76^3,40%, N =21,02-21,00%, H2 O=l,70%. 35 3. példa A III képletű 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il- 40 -tiometü)-3-cefém-4-karbonsav tisztítása 16,1 g, szennyezőanyagként 20mól% 7-aminocefalosporánsavat tartalmazó nyers 7-amino-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 45 600 ml metanol és 40 ml tömény hidrogénklorid elegyében oldunk. Aktív szénnel kezeljük az oldatot, majd 1,5 liter jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal egyszer extraháljuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt a vizes fázisból. 50 20%-os nátriumhidroxid oldattal lassan 4,0-re állítjuk be a hideg, vizes sűrítmény pH-ját, ekkor kristályosodási folyamat indul meg. Szűréssel elkülönítjük a terméket, vízzel és metanollal mossuk, csökkentett nyomáson, foszforpentoxid 55 jelenlétében szárítjuk, így 11,4 g anyagot kapunk. Az előállított termék mágneses magrezonancia spektruma szerint szennyezőanyagként körülbelül 7 mól% 7-aminocefalosporánsavat tartalmaz. 60 A fenti eljárással előállított 11,4 g súlyú terméket a fentiekben ismertetett eljárást 425 ml metanollal, 28 ml tömény hidrogénkloriddal és 1 liter jeges vízzel megismételve, tovább tisztítjuk, amikor 8,0 g súlyú terméket kapunk. Az előállított 65 termék mágneses magrezonancia spektruma szerint szennyezőanyagként nem tartalmaz 7-aminocefalosporánsavat, továbbá a 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsawal azonos. Elemanalízis C10 H s s N 5 0 3 S 2 -re: számított: C =38,42%, H =3,55%, N = 22,40%, mért: C =39,06-38,53%, H =3,56-3,51%, N =22,05-21,60%, H2 0=l,78%. 4. példa A 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása 350 ml 0,1 mólos pH 6,4-es foszfát pufferhez 19 g (0,07 mól) tisztított 7-aminocefalosporánsavat és 5,9 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk, majd keverés közben 10 g (0,075 mól) 5-merkapto-l,2,3-triazol-káliumsót adunk a szuszpenzióhoz. Ezután 55 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet és nitrogénatmoszféra alatt 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. 22 C° hőmérsékletre hűtjük a kapott oldatot és pH-ját 40%-os foszforsawal 5,5-re állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, 50 ml hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 8 g, 230 C° hőmérsékleten bomló 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület j3-laktám-gyűrűje az infravörös abszorpciós spektrum szerint bomlott, de a következő reakciólépésben így használjuk. Elemanalízis C10 HnN s 0 3 S 2 -re, számított: C = 38,39%, H = 3,54%, mért: C = 38,36%, H = 3,78%. 5. példa A 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 3000 ml 0,1 mólos, pH 6,4-es foszfát pufferhoz 150 ml metil-izobutilketont, majd adagonként 84 g (1,0 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és 222 g (1,0 mól) 7-aminocefalosporánsavat szuszpendálunk az elegyben. Ezután 143 g (1,0 mól) 5-merkapto-l(H)-l,2,3-triazol-káliumsót adunk a reakcióelegyhez és 4 órán át nitrogénatmoszféra alatt, 54 C° és 56 C° közötti hőmérsékleten keverjük. 1 óra múlva kevés 40%-os foszforsawal 6,4-re állítjuk vissza a reakcióelegy pH-ját. A 4 órán át tartó melegítés után 50 g Darco KB aktív szenet adunk az oldathoz, 15 percen át 55 CG hőmérsékleten keverjük, majd melegen diatomaföld (Celite) szűrőrétegen szűrjük. A szűrési maradékot 3 x 100 ml vízzel mossuk, az egyesített szűrlet pH-ját 6n hidrogénkloriddal még melegen 4,5-re állítjuk be. Ezután 30 percen át 0 C° hőmérsékleten tartjuk az oldatot, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 2 x 200 ml hideg vízzel, majd 2 x 100 ml metanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. 6
