167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
167560 ,. 13 14 A száraz nyersterméket 1500 ml metanol és 1500 ml víz elegyében szuszpendáljuk és 300 g (1,5 mól) p-toluolszulfonsavat adunk a szuszpenzióhoz. Ezután 15 percen át keverjük, majd 50 g színtelenítő' hatású Darco KB aktív szenet adunk 5 hozzá. 15 percen át 22 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd Celitből készült szűrőágyon szűrjük, a szűrési maradékot 2x100 ml 50%-os vizes metanollal mossuk. Körülbelül 210 ml trietilaminnal 4,0-re állítjuk be az egyesített szűrlet 10 pH-ját. Ezután 1 órán át 0 C° hőmérsékleten tartjuk az oldatot, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 2x400 ml 50%-os vizes metanollal, majd 2 x 100 ml metanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. 15 A száraz terméket 2000 ml vízben szuszpendáljuk és 84 g (1 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. 10 percen át 22 Cc hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 50 g Darco KB aktív szenet adunk hozzá és további 15 percen át ugyancsak 22 C° 20 hőmérsékleten folytatjuk a keverést. Ezután Celitből készült szűrőágyon szűrjük a szuszpenziót. A szűrési maradékot 2 x 100 ml vízzel mossuk, az egyesített szűrlet pH-ját 6 n hidrogénkloriddal óvatosan 3,5-re állítjuk be. 10 percen át 22 C° 25 hőmérsékleten keverjük az oldatot, majd 1 órán át 0 C° hőmérsékleten tartjuk. Szűréssel elkülönítjük a kivált terméket, 2 x 200 ml vízzel, majd 2 x 1000 ml acetonnal mossuk. A terméket foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson, szoba- 30 hőmérsékleten 14 órán át szárítva, 100 g, 230 C° hőmérsékleten bomló 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il* -tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrosz- 35 kópiával bizonyítjuk. Elemanalízis C10 HiiN 5 0 3 S 2 • 0,5HH 2 -ra: számított: C = 37,51%, H = 3,75%, N =21,68%, 40 H2 0 = 2,8%, mért: C = 37,78%, H = 3,69%, N = 20,42%, H2 0 = 2,46%. 6. példa A 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometü)-3--cefém-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter 50 előállítása 1. eljárás: közvetlenül az előzőekben megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 7-amino-cefalosporánsav helyett egyenértéknyi 55 mennyiségű, az 1 229 453 számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint 7-aminocefalosporánsavból előállított 7-aminocefalosporánsav-pivaloiloximetilésztert használunk. Az 1 229 453 számú nagybritanniai szabadalmi leírás azonos az 1 904 585 60 (Farmdoc 39 445) számú német szabadalmi leírással. 2. eljárás: az 1 229 453 számú nagybritanniai szabadalmi leírás 2. példájában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 6,8 g 65 (0,025 mól) 7-amino-cefalosporánsav helyett egyenértéknyi mennyiségű 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat használunk. A 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav megfelelő acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- vagy fenacilészter-származékainak előállítására a 2. eljárásváltozatban megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a pivaloiloxi-klórmetilészter helyett egyenértéknyi mennyiségű klórmetil-acetátot, klórmetií-metilétert, klóracetont vagy fenacilbromidot használunk. 7. példa A nátrium-D-N-(2-metoxi-karbonil-1 -metil-vinil)-a-amino-o;-(4-hidroxifenil)-acetát előállítása 320 ml metanolban 3,02 g (0,078 mól) nátriumhidroxidot oldunk, az oldathoz keverés közben 13,4 g (0,08 mól) D-(-)-2-(p-hidroxifenil>glicint adunk, majd visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet, miközben harminc perc áatt 9,6 ml (0,088 mól), 80 ml metanolban oldott acetecetsavas-metilésztert adunk hozzá. További harminc percen át forraljuk a reakcióelegyet, majd desztillációval eltávolítjuk a metanolt, miközben annyi toluolt adunk hozzá, hogy a desztillálódé oldat térfogata állandó maradjon. Amikor a szuszpenzió belső hőmérséklete eléri a 100 C°-ot, jeges vízfürdőben lehűtjük. A hűtést 4 órán át folytatjuk, majd szűrjük a szuszpenziót, toluollal mossuk, levegőn megszárítjuk, majd a szárítást csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében súlyállandóságig folytatjuk. így 19 g nátrium-D-N-( 2 - me t o xi -karbonil- l-metil-vinil)-a-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetátot kapunk. Elemanalízis C13 H 14 NO 5 Na-ra: számított: C = 54,35%, H = 4,92%, N = 4,88%, mért: C = 53,98%, H = 5,18%, N = 4,90%. 8. példa AD-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsav előállítása Gyűjtőedénnyel, felülvezérelt keverővel és hőmérővel felszerelt háromnyakú lombikba 8,36 g (0,05 mól) D-(-)-p-hidroxifenil-glicin és 3,02 g (0,075 mól) magnéziumoxid 120 ml 50%-os vizes dioxánnal jól elkevert elegyét töltjük. 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 10,74 g (0,075 mól) terc-butoxi-karbonilazidot adunk hozzá. Ezután további 17 órán át 45—50 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt keverjük a reakcióelegyet. 400 ml vízzel hígítjuk az oldatot és 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. 10%-os citromsav oldattal 4-re állítjuk be a vizes fázis pH-ját, majd nátriumkloriddal telítjük. Ezután 3 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk a vizes elegyet. Az 7
