167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

167560 ,a 37 3g A termék a vékonyrétegkromatográfíás vizsgálat szerint szennyezőanyagokat tartalmaz. A termék 4,5 g-ját 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, míg az oldat zavaros lesz (körülbelül 1/2 térfogat). Ezután 10 ml vizet adunk a desztillációs maradékhoz és keverés közben 7-[D-ffi-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3--1 r ia z o 1- 5-il-tiometil)-3-ceférn-4-karbonsav-metanolos szolvát kristályokkal „beoltjuk" az oldatot, miközben kapargatjuk az edény falát. 4 órán át 22 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd 15 órán át 10 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. Szűréssel elkülönítjük a kivált kristályokat, metanollal mossuk őket, végül levegőn, majd csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk. így 1,7 g átkristályosított 7-fct-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A tisztított termék infravörös abszorpciós spektruma a kiindulási vegyületével azonos. A vegyület mágneses magrezonancia spektruma az adott szerkezetre utal. 23. példa Továbbfejlesztett acilezésí reakció a 7-[D-a-terc-butoxi-karbonil-amíno-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítására 100 ml vízmentes metilénkloridban 3,13 g (0,01 mól) 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben, sorrendben, 2,8 ml trietilamint és 1,6 ml N,N-dimetil-anilint adunk. Ezután cseppenként 4,6 ml, 50 ml metilénkloridban oldott trimetil-klórszilánnal egészítjük ki a reakcióelegyet. 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk az elegyet, további 1 ml trimetil-klórszilánt adunk hozzá, majd a forralást 2,5 órán át folytatjuk. Ezután közel átlátszó oldatot kapunk. Csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk. A szililészter oldására rázogatjuk a szuszpenziót, majd sós jégfürdőben lehűtjük. A vegyesanhidrid eltávolítására a következők szerint járunk el. 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 5,34 g (0,02 mól) D-(—)-terc-butoxi-karbonil-p-hidroxifenil-glicint oldunk, az oldatot keverjük és sós jégfürdőn —15 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután sorrendben 2,02 g (0,02 mól) N-metil-morfolint és 2,74 g (0,02 g) klórhangyasavas izobutilésztert adunk az oldathoz. 20 percen át —15C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egy adagban hozzáadjuk a szililétert tartalmazó oldathoz. 0 C° hőmérsékletre hagyjuk emelkedni a reakcióelegy hőmérsékletét, majd 1 órán át 3 C° hőmérsékleten, végül 1 órán át hűtés nélkül keverjük. Ezután 300 ml vízhez öntjük, és desztillációval, csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A desztillációs maradékként kapott vizes elegy pH-ját 42%-os foszforsawal 2-íe állítjuk be és—etilacetáttal extraháljuk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, 3x30 ml 10%-os, jéghideg 5 hidrogénklorid oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 7,9 g nyers 7-[D-a-terc--butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3 -(1,2,3 -triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 10 kapunk. Ezt 40 ml acetonban oldjuk, az oldatot cseppenként, keverés közben ciklohexán és dietiléter 1 :1 arányú elegyének lOOOml-éhez adjuk. A kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk, amiután 3,8 g (kitermelés 15 68%) 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiornetil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyületet vékonyrétegkromatográfiával azonosítjuk, szerkezetét infravörös abszorp-20 ciós spektrumával bizonyítjuk. 24. példa 25 A 7-[D-a-amino-p-hidroxifenil-acetamido]-3--(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav-acetoxi-metilészter előállítása. 30 ml etilacetátban 0,009 mól hidrogénkloridos 30 sóból előállított 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-acetoxi-metilésztert oldunk, az oldathoz 0,020 mól piridint adunk. Jégfürdőben lehűtjük a reakcióelegyet, majd keverés közben, 10 perc alatt 0,010 mól, 30 ml 35 etilacetátban oldott D-(-)-2-p-hidroxifenil-glicilklorid-hidrogénkloridot adunk hozzá. 20 percen át hidegen, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 0,1 n hidrogénklorid 40 oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos desztillációs maradékként 7-(D-a-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-3-(l,2,3- triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-acetoxi-metilésztert kapunk, amit ciklohexán 45 hozzáadásával kikristályosítunk. A fenti acetoxi-metilészternek megfelelő pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- és fenacilészter előállítására a fentiekben ismertetett eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 50 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-acetoxi-metilészter-hidrogénklorid helyett 0,009 mól 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- és fenacilészter-hidrogénkloridot hasz-55 nálunk. 25. példa 60 A D-(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítása. 100 ml dioxánban 10,0 g (0,06 mól) D-(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint szuszpendálunk. A szuszpen-65 zión foszgént engedünk át, miközben 50 C° és 19