167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

39 167560 40 58 C° között tartjuk a hőmérsékletét. A foszgént összesen 3,5 órán át buborékoltatjuk át a reakcióelegyen, amiután sárga színű oldatot kapunk. A fölös mennyiségű foszgén eltávolítására nitrogént, majd 2,5 órán át hidrogénklorid gázt buborékol- 5 tatunk át az oldaton. Ezután keverjük az elegyet, kevés kristályos anyag előállítására kismennyiségű mintához étert adunk. A kristályokkal „beoltjuk" az oldatot, majd 16 órán át 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A kristályos D-(—)-2-(p- 10 -hidroxifeniO-glicilklorid-hidrogénklorid elkülönítésére szűrjük a kapott szuszpenziót. A szűrési maradékot dioxánnal és metilénkloriddal mossuk, majd csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, így 7,3 g igen tiszta D-(-)-2-(p- 15 -hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét és a termék minőségét infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis: 20 számított: mért: Cl = 31,93%, H = 4,09%, Cl = 31,96%, H = 4,22%, C = 43,14%, N = 6,37%, C = 42,46%, N = 6,56%. Savklorid meghatározás :ás: Savklorid: 98,6%. Szabad karboxilcsoport: nincs. Szabad hidrogénklorid: nincs. Szabadalmi igénypontok: 25 30 1. Eljárás az I képletű a-amino-(p-hidroxifenil)- 35 -acetilamido-3-(l,2,3-tiazol-5-il)-3-cefem-4-karbonsav, könnyen hasítható észter-származékainak és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előálítására, azzal jellemezve, hogy A) egy III képletű vegyületet, ennek egy 40 könnyen hasítható észter-származékát, előnyösen pivaloiloximetil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, fenacil- vagy szililészterét, vagy sóját egy IV általános képletű sav acilező származékával, előnyösen anhidridjével vagy kloridjával reagáltatunk, ahol a 45 IV általános képletben B egy amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-, karbobenzoxi-, vagy triklóretoxi-karbonilcsoport, vagy hidrogénatom, a B védőcsoportot eltávolítjuk, majd adott esetben, a védőcsoport hasítása előtt vagy után 50 a) a szabad savként vagy sóként előállított I képletű vegyületet ismert eljárásokkal megfelelő, könnyen hasítható észterré vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) a könnyen hasítható észterként vagy sóként 55 előállított I képletű vegyületet ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savvá vagy más gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy B) egy V általános képletű vegyületet, - ahol B egy amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxikar- 60 bonilcsoport - vagy hidrogénatom, ennek egy könnyen hasítható észter-származékát vagy sóját egy VI képletű tiollal vagy ennek egy sójával reagáltatjuk, majd adott esetben, a védőcsoport hasítása előtt vagy után a) a szabad savként vagy sóként előállított I képletű vegyületet ismert eljárásokkal megfelelő, könnyen hasítható észterré vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) a könnyen hasítható észterként vagy sóként előállított I képletű vegyületet ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savvá vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont A) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű acilezőszert, ahol B az 1. igénypontban megadott jelentésű, vegyes-anhidrid alakban használjuk. 3. Az 1. igénypont A) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a VIÍ képletű vegyületet használjuk. 4. Az 1. igénypont A) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként olyan IV általános képletű vegyületet használunk, ahol B terc-butoxi-karbonil-, 2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil- vagy 1-karbometoxi-l-propen-2-il-csoport. 5. Az 1. igénypont A) változata, illetve a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezőszert a III képletű vegyület szililészterével reagáltatjuk. 6. Az 1. igénypont A) változata, illetve a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű acilezőszert, ahol a IV általános képletben B az 1. igénypontban megadott jelentésű, a III képletű vegyület pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- vagy fenacilészter-származékával reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont B) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V képletű vegyület, vagy ennek egy sójának pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonilvagy fenacilészter-származékát reagáltatjuk a VI képletű tiollal vagy ennek egy sójával. 8. Az 1. igénypont bármely változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az előállított I képletű vegyületet vagy ennek egy sóját átalakítjuk a megfelelő pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- vagy fenacilészter-származékává vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójává. 9. Az 1. igénypont A) illetve B) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az A) változat szerint olyan IV általános képletű acilezőszert, vagy a B) változat szerint olyan V képletű vegyületet használunk, amelyben az oldallánc D-konfigurációjú. 6 rajz, 42 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 766114 — Zrínyi Nyomda 20