167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
35 167560 36 elteltével kevés 40%-os foszforsawal 6,4-re állítjuk be az oldat pH-ját. Az öt órás melegítés idejének letelte után 23 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot, pH-ját etilacetát hozzáadása után 3 n hidrogénkloriddal 2-re állítjuk be. 5 A terméket az eíilacetátba rázzuk át, az oldatot 15 percen át, 23 C° hőmérsékleten 2g színtelenítő hatású Darco KB aktív szénnel keverjük. Ezután Celit-ből készült szűrőágyon szűrjük a szuszpenziót, a szűrletbó'l csökkentett nyomáson kivitelezett 10 desztillációval eltávolítjuk az etilacetátot. A desztillációs maradékhoz dietilétert adunk, a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, így 6g (39%) terméket kapunk. 15 Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis C2 3H26 N 6 0 7 S 2 -re: 20 számított: C = 49,35%, H = 4,64%, N = 14,94%, mért: C = 49,29%, H = 5,17%, N = 12,54%. 25 H2 0 (Kari Fisher-módszerrel): 1,69%. B. A 7-[a-D-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3--(l,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4--karbonsav előállítása. 30 30 ml 5 C° hőmérsékletű trifluorecetsavban 6 g (0,105 mól) 7-[a-(5-hidroxifenil)-a-D-(terc-butoxi-karbonilamino)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat oldunk, 23 C° hőmér- 35 sékletre hagyjuk melegedni az oldatot, majd további harminc percen át keverjük. Ezután erőteljes keverés közben, lassan 1000 ml vízmentes etiléterhez öntjük. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, 100 ml dietiléterrel mossuk és csökken- 40 tett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében egy órán át szárítjuk, ezután 75 ml vízben oldjuk a terméket, az oldatott 30 percen át 23 C° hőmérsékleten keverjük, a kivált szilárd halmazállapotú anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrlethez 2 g 45 Darco KB színtelenítő hatású aktív szenet adunk, 10 percen át 23 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd Celit szűrési segédanyagból készült szűrőágyon át szűrjük. A szűrlet pH-ját trietilaminnal 4-re alítjuk be, a kivált szilárd 50 halmazállapotú terméket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet igen erősen csökkentett nyomású térben desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott olajos termékhez acetonitrilt adunk. 55 A kivált terméket, az 1,5 g mennyiségű 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3--triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük, és levegőn szárítjuk. A száraz anyagot 10 ml 95%>-os metanolból kikristályosítva 450 mg 60 terméket kapunk. Az előállított terméket autentikus mintákkal együtt vékony rétegkromatográfiás vizsgálattal, oldószerelegyként 1-propanol és víz 70:30 arányú elegyét és 1-butanol, jégecet és víz 65 80 :10 :10 arányú elegyét használva, összehasonlítjuk. A termék, mindkét oldószereleggyel végezve a kromatografálást, az autentikus mintákkal azonos Rf-értékeket ad. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítjuk. 22. példa A 7- [D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása enamin-vegyesanhidrid köztes terméken át. 150 ml vízmentes, —19 C° hőmérsékletre hűtött acetonitrilhez keverés közben 5 ml (0,05 mól) klórhangyasavas etilésztert, majd 7,5 ml 1%-os, acetonitrillel készült N-metil-morfolin oldatot, végül 14,35 g (0,05 mól) D-(->N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-a-amino-a-(.4-hidroxifenil)-acetátot adunk. Egy órán át —18 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A keverés közben 150 ml vízmentes metilénkloridban 6,26 g (0,02 mól) 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5,6 ml (0,04 mól) trietilamint és 2,5 ml (0,02 mól) N,N-dimetíl-anilint adunk. 10 percen át keverjük' a reakcióelegyet, majd cseppenként, 20 perc alatt 7,62 ml (0,06 mól) trimetil-klórszilánt adunk hozzá. Ezután 35 percen át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet, lehűtjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az olajos desztillációs maradékot 80 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenziót —20 C° hőmérsékletre hűtjük és egy adagban, erőteljes keverés közben hozzáadjuk a vegyesanhidridet tartalmazó oldathoz. 30 percen át — 20 C° és —15 C° közötti hőmérsékleten, majd 30 percen át —15 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd egy óra alatt szobahőmérsékletre (22 C°) hagyjuk melegedni és további egy órán át keverjük. Szűréssel elkülönítjük a kivált sót és 2 x 25 ml acetonitrillel mossuk. Az egyesített szűrlethez 20 ml metanolt adunk és 30 percen át keverjük. Ezután 20 ml vizet adunk az elegyhez, 3 órán át 22 C° hőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át (15 óra) 10 C° hőmérsékleten hagyjuk állni. 10—15 perc múlva kristályosodási folyamat indul meg. Az oldat kezdeti pH-ja 2,8, ami 4,5-re emelkedik. Szűréssel elkülönítjük a terméket, acetonitrillel alaposan mossuk, levegőn, majd csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, végül porítjuk és 200 ml metilénkloridban szuszpendáljuk. 30 percen át keverjük a szuszpenziót, szűrjük, a szűrési maradékot pedig levegőn szárítjuk, amikor 9,3 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk (nyerstermékre számolva 100%-os kitermelés). Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítjuk. 18
