167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

33 16756° 34 19. példa A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 5 savklorid-hidrogénkloridon át 150 ml metilénkloridban 6,26 g (0,02 mól) 7--amino-3-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, . majd keverés közben, 10 cseppenként 5,6 ml (0,04 mól) trietilamint, 5 ml N,N-dimetil-anilint és 7,62 ml (0,06 mól) klórtrimetil-szilánt adunk a szuszpenzióhoz. Ezután lassan felforraljuk a reakcióelegyet, majd 1,5 órán át, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 15 Ekkor majdnem teljesen átlátszó oldatot kapunk. Ezután 22 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet és adagonként, 30 perc alatt 4,44 g (0,02 mól) D-(-> -2-(4-hidroxifenil)-glicin-savklorid-hidrogénkloridot adunk hozzá. 2 órán át 22 C° hőmérsékleten 20 keverjük a reakcióelegyet. 20 ml metanolt, majd 30 perc múlva keverés közben 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután 20%-os nátriumhidroxid oldattal 2,1-re állítjuk be az elegy pH-ját, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletből 25 elkülönítjük a vizes fázist, 2 g színtelenítő hatású aktív szenet (Darco KB) adunk hozzá, 10 percen át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrlet pH-ját 50 ml éter hozzáadása után 20%-os nátriumhidroxid oldattal 4-re állítjuk be. Elkülönít- 3° jük a vizes fázist, azonos térfogatú metanolt adunk hozzá, majd „beoltjuk" az oldatot. Egy éjszakán át 10 C° hőmérsékleten hagyjuk állni az oldatot, amiután 400 mg 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4- 35 -karbonsavat kapunk. 20. példa 40 A következőkben a D-(—)-a-(terc-butoxi-karbonilamino)-a-(4-hidroxifenil)-ecetsavból, illetve egy vegyesanhidrid köztes termékből kiinduló félig vizes oldószerelegyben kivitelezett eljárást ismertetünk a 7-[D-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3- 45 -(1,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav előállítására. A 7-[D-a-amino-a-(4-hidroxifenif)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása. 50 25 ml vízmentes tetíahidrofuránban 1,34 g (5 mM) D-a-(terc-butoxi-karbonilamino)-a-(4-hidroxifenil)-ecetsavat és 0,55 g (5 mM) N-metil-morfolint oldunk, az oldatot —12 C° hőmérsékletre hűtjük és 0,68 g (5 mM) klórhangyasavas izobutil- 55 észtert adunk hozzá. 3 percen át -12 C° és —15 C° közötti hőmérsékleten keverjük a kapott vegyesanhidridet, majd keverés közben, 5 C° hőmérsékleten 1,57 g (5 mM), 25 ml, 1,1,3,3-tetrametil-guanidinnel 7,3 pH-ra beállított vízben oldott fi

0 7 -a mi n o- 3 -(1,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat adunk hozzá. 5 percen át 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, majd 1 órán át külső hűtés nélkül keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk a tetrahidro- 6S furánt, a vizes desztillációs maradékot 50 ml etilacetát hozzáadása után keverjük, mialatt pH-ját 6n hidrogénkloriddal 2,5-re állítjuk be. Ezután szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan terméket, a szűrletből elkülönítjük a vizes fázist és 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumot, hideg vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, és cseppenként, erőteljes keverés közben 150 ml ciklohexánhoz adjuk. A termék gumiszerű anyagként kiválik az oldatból, amit kevés étert tartalmazó Skellysolve B hozzáadásával megszilárdítunk. A szilárd halmazállapotú terméket 25 ml 97%-os hangyasavban oldjuk, az oldatot két órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot toluolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót desztilláljuk. A desztillációs maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd halmazállapotú terméket 20 ml, 2 csepp vizet tartalmazó meleg metanolban szuszpendáljuk, a nem oldódó anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet hűtjük, így kristályos termékként 7-[D<t-amino-a-(4-hidroxifenil)-acetamido}-3-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (KBr tabletta) az 1775 (/Haktám-karbonil-csoport), az 1700 (amid-karbonil-csoport), az 1600 és 1390 (karboxilát) cm"'-es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Az előállított vegyület deutériumkloridot tartalmazó deutériumoxiddal készített oldatában vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő (ppm (5), tetrametilszilán): 7,94 (egyes, 1H, triazol-protonok), 7,20 (AB-kvartett, 4H, aromás protonok), 5,65 (kettős, 1H), 5,10 (kettős, 1H, /3-laktám-protonok), 5,22 (egyes, 1H, benzol-protonok), 3,92 és 3,56 (átfedő AB-kvartett, 4H, metilén-csoportok) és 3,36 (egyes, metanol-szolvát). 21. példa A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav tiolozásával és a köztes termék védőcsoportjainak hasításával. A. A 7-[a-(4-hidroxifenil)-a-D-(a-butoxi-karbonilamino)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása. 1000 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-jú foszfát pufferban 15 g (0,27 mól) 7-[a<4-hidroxifenil)-a-D-(-)-(terc-b u t oxi -karbonilamino)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsót szuszpendálunk, majd 4,3 g (0,31 mól) 5-merkapto-l,2,3-triazol-káliumsót adunk a szuszpenzióhoz. 5 órán át 55 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt tartjuk az oldatot. Egy óra 17