167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

3 167560 4 A 68/11673 és 68/12 382 számú holland, továbbá a 3 489 750, 3 489 751 és 3 489 752 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban a gyűrűn szubsztituált cefaloglicin-származékok előállítására vonatkozóan találunk példákat. Leírtak már olyan különböző 7-(a-amino-aril-acetamido)-cefalosporin-származékokat is, amelyek a-amino-csoportjának egyik hidrogénatomja helyett karbonilcsoportot tartalmaznak, és amelyik karbonilcsoport egy másik csoporthoz kötődik. A legelső ilyen vegyületek azok a cefaloglicin és cefalexin közbülső termékek voltak, amelyekben egy egyszerű peptid-védőcsoport, mint. például karbobenziloxicsoport volt lásd a 3 364 212 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, a 675 298 számú belga, a 67/1260 számú délafrikai és a 696 026 számú belga szabadalmi leírást). A fentiekkel rokon vegyületeket közölnek a szerzők a 3 303 193, 3 311621 és 3 518 260 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. Ha különböző cefalosporinokat, köztük a cefalosporin C-t, nukleofil, aromás merkaptánokkal reagáltatjuk, úgy a II általános képletű vegyületeket kapjuk. A 3 278 531 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint előállított vegyületekben Ar fenilcsoport, bizonyos szubsztituált fenilcsoportok, vagy bizonyos aromás heterociklusos csoportok. Az 1 101 422 számú nagybritanniai és a 3 479 350, 3 261 832 és 3 502 665 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban a szerzők hasonló nukleofil vegyületeket, például 2-merkapto-pirimidineket ismertetnek. További nukleofil vegyületeket ismerünk meg a 714 518 számú belga, a 818 501 számú kanadai, az 1 187 323 számú nagybritanniai és a 3 516 997 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból, amely utóbbi tárgya a cefazolin nevű vegyület előállítása. A cefazolin a 7-amino-csoporthoz kötve egy tetrazolil-acetil-oldalláncot és a 3-as szénatomon egy 5-metil-tiadiazolil-tiometil-csoportot tartalmaz, és igen kiterjedt irodalma van [például Antimicrobial Agents and Chemotherapy-1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236-243 oldal, J. Antibiotics (Japan) 23 (3), 131-148 (1970)]. A 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 70/2290 számú délafrikai szabadalmi leírás olyan cefalosporint ismertet, amelynek 3-acetoxi-csoportja különböző heterociklusos tiolcsoportokkal van helyettesítve, és amely származékokban az oldallánc például 7-a-aminofenil-acetamido-csoport, és a jellemző heterociklusos tiol a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol és az 1-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-tiol. Az I képletű vegyületek az oldalláncukban jelenlévő aszimmetrikus szénatom miatt optikailag aktív alakban létezhetnek és mind ezek, mind a racém keverékek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az I képletű vegyületek közül azok rendelkeznek a legelőnyösebb tulajdonságokkal, és azok a leghatásosabbak, amelyeknek a 7-es szénatomjához kötött oldalláncának a-szénatomja D-konfigurációjú, azaz azok, amelyeket D-(—)-a-amino-p-hidroxifenilecetsavból, vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű vegyületből állítottunk 5 elő. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az akár köztes vegyületként vagy metabolitikus prekurzorként használt vegyületek is, amelyekben az aminocsoport szubsztituensekkel, például t-but-10 oxi-karbonil-, karbobenziloxi-, formil-, o-nitrofenil-, j3j3,j3-triklóretoxi-karbonil-, 4-oxo-2-penten-2-il- vagy l-karbometoxi-l-propen-2-il-csoporttal van védve. Ide tartoznak a ketonokból (elsősorban az acetonból) és az aldehidekből (elsősorban a 15 formaldehidből és az acetaldehidből) levezethető védőcsoportok, amelyeket például a 3 198 804 és 3 347 851 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, és a |3-ketoészterekből és j3-diketonokból származó védőcsoportok, amelye-20 ket például a 3 325 479 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, továbbá a 0-ketoamidokból levezethető csoportok, amelyeket a 71/24 714 számú japán szabadalmi leírásban ismertetnek. 25 A találmány tárgya eljárás az I képletű vegyületek, ezek könnyen hasítható észter-származékainak és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. Az I képletű vegyület előállítására a találmány 30 szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy A. egy III képletű vegyületet, ennek egy könnyen hasítható észterszármazékát vagy sóját egy IV általános képletű sav acilezőszármazékával 35 reagáltatunk, ahol a IV általános képletben B egy amino-védőcsoport, amikor a B védőcsoport eltávolítása után az I képletű vegyületet, ennek egy könnyen hasítható észterszármazékát, vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját kapjuk, 40 majd adott esetben, a védőcsoport hasítása előtt vagy után a) a szabad savként vagy sóként előállított vegyületet ismert eljárásokkal megfelelő, könnyen hasítható észterré vagy gyógyászati szempontból 45 elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) a könnyen hasítható észterként vagy sóként előállított vegyületet ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savvá vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy 50 B. egy V képletű vegyületet, — ahol B jelentése a fenti — ennek egy könnyen hasítható észter-származékát vagy sóját egy VI képletű tiollal vagy ennek egy sójával reagáltatjuk, majd B-t lehasítjuk, amikor az I képletű vegyületet, vagy ennek egy 55 könnyen hasítható észterét vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját kapjuk, majd adott esetben a) a szabad savként vagy sóként előállított vegyületet ismert eljárásokkal megfelelő, könnyen 60 hasítható észterré vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) a könnyen hasítható észterként vagy sóként előállított vegyületet ismert eljárásokkal a megfelelő szabad savvá vagy gyógyászati szempontból 65 elfogadható sóvá alakítjuk. 2