167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

167560 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az új cefalosporinok előállítására úgy járunk et^ hogy a III képletű 3-tiolozott-7-aminocefalosporánsavat, vagy ennek a savnak vagy észternek egy könnyen hasítható 5 észterét, illetve sóját egy IV általános képletű p-hidroxifenil-glicin-származékkal acilezzük. A 7-amino-3-cefém-4-karbonsav köztes vegyület előállítására úgy járunk el, hogy a 7-aminocefalosporánsav 3-acetoxi-csoportját 5-merkapto-l,2,3-tria- 10 zollal vagy ennek egy sójával lehasítjuk. Egy észtercsoport felcserélése tiolcsoporttal ismert reakció, és előnyösen vizes oldatban, melegítés közben végezzük el. Az I képletű vegyületet ezután úgy állítjuk elő, 1S hogy a 3-tiolozott-7-aminocefalosporánsav köztes vegyületet a 7-aminocsoport acilezésére a IV általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk. A fenti köztes vegyületet az acilezés előtt adott esetben könnyen hasítható észterré vagy sóvá 20 alakíthatjuk. Az észterek előállítására vonatkozóan több irodalmi utalást találunk, az eljárások a penicillin- és a cefalosporin-kémiában jártas szakemberek körében jól ismertek. A 3 284 451 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás- 25 ban a szerzők olyan eljárást tesznek közzé, amely elsősorban a pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonitril- és fenacilészterek előállítására használható. Ezen eljárás szerint a nátrium-cefalotin észteresítését a megfelelő aktív klór- vagy bróm- 30 vegyülettel (azaz a fenacilbromiddal, klóracetonnal, klórmetil-észterrel, pivaloiloxi-metilkloriddal, acetoxi-metilkloriddal) foganatosítjuk, a tienilacetil oldalláncot ezután enzim-katalizátorral hasítjuk. Egy másik előnyös eljárás, az 1 229 453 számú 35 nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint a 7-amino-cefalosporánsav trietilaminnal alkotott sóját közvetlenül az aktív halogeniddel reagáltatjuk. A III képletű vegyület az irodalomban, például 40 3 249 622 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint szililészterré is alakítható. Az acilezés után a szililésztercsoport hidrolízissel vagy alkoholízissel hasítható. 45 A p-hidroxi-fenil-glicin acilezőszer aminocsoportját az acilezési reakció előtt ismert, B, aminocsoportot védő csoporttal védjük, amely védőcsoport a reakció lezajlása után könnyen eltávolítható. Ilyen előnyös védőcsoport például a t-butoxi-kar- 50 bonil-, karbobenziloxi-, 2-hidroxi-l-naftil-karbonil-, triklóretoxi-karbonil-, 2-etoxi-karbonil-l-metil-vinil-, 2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil- és az 1-karbometoxi-l-prop-2-il-csoport. Előnyösen védhető az amino-csoport, mint például a VII képletű vegyületben, 55 egy protonnal, de egy /J-diketonnal vagy 0-ketoészterrel is (lásd az 1 123 333 számú nagybritanniai, a 3 325 479 és a 3 316 247 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), például metil-acetecetészterrel, vagy mint például a 71/24 714 számú 60 japán' szabadalmi leírásban, egy 0-ketoamiddal, ez esetben a védett aminocsoportot tartalmazó savat a III képletű vegyülettel, vagy ennek egy észterszármazékával vagy sójával kivitelezett reakciója előtt például egy klórhangyasavas alkilészterrel előnyösen 6S egy vegyes anhidriddé alakítjuk. Az acilezési reakció után a B amino-védőcsoportot ismert eljárással hasítjuk, amikor megkapjuk -az I képletű vegyületet. így, a t-butoxi-karbonil-csoportot például hangyasawal, a karbobenziloxi-csoportot katalizátor jelenlétében . kivitelezett hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftil-karbonil-csoportot savas hidrolízissel, a triklóretoxi-karbonil-csoportot cinkporos jégecettel, a protont neutralizálással stb. hasítjuk le a vegyületről. Az V képletű acilező vegyület fenolos hidroxilcsoportját az acilezési reakció alatt, például könnyen hasítható védőcsoporttal, mint például O-benzil-, O-benziloxi-karbonil- vagy trimetilszililcsoporttal adott esetben szintén védhetjük, de ennek a csoportnak a védelme általában nem szükséges. Magától értetődően használhatunk más, funkcionálisan egyenértékű, aminocsoport vagy hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoportot is, és ezek az eljárások szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Egy cefalosporin 7-amino-csoportjának acilezése igen jól ismert reakció szerint következik be, és a primer aminocsoportok acilezésére használt IV képletű vegyület bármely funkcionálisan egyenértékű rokonvegyületét használhatjuk. A szabad sav megfelelő, acilezésre alkalmas származékai közé tartoznak például a megfelelő savanhidridek, vegyes anhidridek, például az alkoxi-hangyasavanhidridek, savhalogenidek, savazidok, aktív észterek és aktív tioészterek. A szabad savat, miután először N,N'-dimetil-klór-formimíniumkloriddal, enzimekkel, N,N'-karbonil-diimidazollal, N,N'-karbonil-ditriazollal, egy karbodiimid reagenssel, például N,N'-diizopropil-karb o diimiddel, N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etil)-karbodiimiddel, egy alkilamin reagenssel, vagy egy izoxazolium sóval átalakítjuk, reagáltathatjuk a III képletű vegyülettel. A szabad savnak egy másik egyenértékű vegyülete a megfelelő azolid, azaz a megfelelő savnak egy olyan amid-származéka, amelynek amid-nitrogénatomja legalább két nitrogénatomot tartalmazó kváziaromás, öttagú gyűrű, azaz egy imidazol-, pirazol-, egy triazol-, benzimidazol-, benzo-triazolgyűrű, vagy ezek szubsztituált származékainak a tagja. A p-hidroxifenil-glicin egy másik reakcióképes származéka a Leuch-anhidrid. Ebben a vegyületben a hidroxilcsoportot aktiváló csoport az aminocsoportot is védi. Igen előnyös acilezőszer a p-hidroxifenil-glicilklorid-hidrogénklorid, amely a karboxil-aktiválás és az aminovédőcsoport funkcióját szintén egyidejűleg látja el. Az előzőekben közöltük, hogy a védett aminocsoportot tartalmazó szabad savat enzimekkel kivitelezett reakcióval is reagáltathatjuk a III képletű vegyülettel. Ezen eljárásváltozat során a szabad sav egy észter-származékát, például metilészter-származékát tesszük ki a különböző mikroorganizmusok által termelt enzimeknek, lásd például 3