167559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulázott gyógyszerek előállítására
167559 . 3 . 4 módon azonban ha az őrlési művelet eredményeképpen a gyógyszer részecskéinek átlagos mérete a kívánt szintre csökken, akkor a gyógyszer egy kis, de jelentős mennyiségű része túl apróra őrölve előnytelen port képez. Hacsak bonyolult, költséges és nehézkes különleges kezelési módszereket nem alkalmaznak, akkor általában a por egy része a légkörbe kerül, vagyis így az egészségre veszélyes és a hatóanyagok kölcsönös szennyeződését eredményezheti a gyártó üzemben. A levegőben lebegő részecskék az egészségre ártalmasak, ha általában az ember érzékeny az adott gyógyszerre, például a penicillinekre. A porártalmak kiküszöbölésére tett olyan törekvések, mint például a száraz őrlési művelet helyett nedves őrlési művelet alkalmazása, rendszerint nem hoznak eredményt, minthogy pusztán időben eltolják a porképződést az őrlést követő szárítási vagy egyéb kezelési műveletig. Ugyanakkor ismeretes, hogy a porlasztásos szárítás elterjedten alkalmazott ipari művelet. Gyógyszerek mikrokapszulázása porlasztásos szárítás útján azonban a gyakorlatban még nem terjedt el. Bár például az 1 246 489 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban mikrokapszulázásra alkalmas módszerként említik a porlasztásos szárítást, az így előállított mikrokapszulák azonban viszonylag kis méretűek, vagyis a kapott termékek porzanak és viszonylag nagy mennyiségben tartalmaznak bevonóanyagot. így például az említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban bizonyos penám-3-karbonsav-származékokat mikrokapszuláznak úgy, hogy a mikrokapszulázni kívánt penám-3-karbonsav-származék mikron nagyságrendre aprított részecskéit etil-cellulóz és valamilyen viasz illékony szerves oldószerrel készült oldatában szuszpendálják, majd az így kapott szuszpenziót porlasztva szárítják. A kapott mikrokapszulák azonban 10-87,5% mennyiségben tartalmaznak bevonóanyagot, sőt a leírás szerint a bevonóanyag előnyös mennyisége 75%. Meglepő módon azt találtuk, hogy már 0,1—2,5% természetes vagy mesterséges eredetű bevonóanyag, közelebbről egy vagy több gyógyászatilag elfogadható polimer, gyanta vagy gumi alkalmazásával 97,5-99% gyógyszert tartalmazó, viszonylag nagy méretű mikrokapszulák állíthatók elő a bevonóanyag oldatában szuszpendált gyógyszer porlasztásos szárításával. A szokványos gyógyszergyártásban a porlasztásos szárítási művelet beiktatásával a légköri porártalommal' kapcsolatos fenti hátrányok kiküszöbölhetők. Továbbá a porlasztásos szárítással előállított termékek (függetlenül attól, hogy a porlasztásos szárítást a még nem teljesen kész vagy már a hagyományos értelemben vett, csaknem kész gyógyszerrel végezzük) a találmány értelmében használt kifejezésnek megfelelő porok, amelyek általában könnyebben dolgozhatók fel szokásos készítményekké, mint a megfelelő nem mikrokapszulázott gyógyszerek, továbbá más előnyökkel is rendelkeznek, így például megnövelt a stabilitásuk egyidejűleg megnövekedett raktározhatósági időtartammal, nagyobb a térfogatsűrűségük, nagyobb a folyóképességük és egyéb kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek. Az említett porok tehát újak, ós a találmány értelmében pontosabban 0,-1-2,5% polivinilpirrolidont és 97,5-99,9% j3-laktámgyűrűt tartalmazó antibiotikumot tartalmazó mikrokapszulákból áll-5 nak. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás mikrokapszulázott gyógyszerből álló por előállítására, ahol a mikrokapszulák átlagos átmérője 100 ß és 400 ß között van, és a mikrokapszulák 30 0,1-2,5% polivinilpirrolidonnal bevont 97,5-99,9%, |3-laktámgyűrűt tartalmazó antibiotikumból állnak. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy polivinilpirrolidon oldatával előállítjuk valamilyen, ß-laktamgyurut tartalmazó antibiotikum 15 szuszpenziőját, majd a kapott szuszpenziót porlasztva szárítjuk. A mikrokapszulák átlagos átmérőjének a határai 100 M és 400 jii, minthogy ha az átlagos átmérő kisebb, mint az alsó határ, akkor a találmány 20 szerinti por nem kívánt porszennyeződést tartalmaz, illetve ha az átlagos átmérő nagyobb, mint az említett felső határ, akkor a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége csökkenhet. A mikrokapszulákban a bevonóanyag mennyisé-25 gének alsó határa célszerűen 0,1%, mert a bevonóanyag kisebb mennyiségének alkalmazása esetén a mikrokapszulák minősége csökken. A bevonóanyag mennyiségének felső határa ugyanakkor célszerűen 2,5%, hogy az eljárás költségei 30 alacsonyan tarthatók és a mikrokapszulák biofarmakológiai tulajdonságai elfogadhatók legyenek. Kívánt esetben bármely, a gyógyszerhez kevert hagyományos gyógyszergyártási segédanyag mikrokapszulázható valamilyen bevonóanyaggal. Ha tehát 35 e gy gyógyszergyártási segédanyag mikrokapszulázásra kerül, akkor általában, de nem szükségszerűen ugyanazzal a bevonóanyaggal mikrokapszulázzuk, mint amelyiket a gyógyszert tartalmazó mikrokapszulák előállításánál alkalmaztunk. 40 A hagyományos gyógyszergyártási segédanyagok mennyisége többek között a gyógyszer hatáserősségétől függ. így például, ha valamilyen igen hatásos gyógyszerre csak néhány mg-nyi dózisban van szükség, akkor a gyógyszer nagy mennyiségű 45 segédanyaggal hígítható, közepesen hatásos gyógyszer -ha körülbelül néhány tized mg-nyi dózisára van szükség — súlyával egyenlő súlyú vagy annál kétszer nagyobb mennyiségű segédanyaggal hígítható, míg valamilyen kevéssé hatásos gyógyszer 50 - amelynek egy vagy többszáz mg nagyságú dózisára van szükség - csak igen kis mennyiségű segédanyaggal végzett hígítást igényel. Általában, ha adott nagyságú hígításra van 55 szükségünk, akkor a segédanyagokat olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy mennyiségük megfelel a por súlya 5—95%-ának. A por sokoldalú felhasználhatóságának (azaz, hogy alkalmas legyen minél nagyobb számú és 60 különböző jellegű formulázás, például kapszulák, tabletták vagy szirupok előállítására) biztosítására azonban a hagyományos gyógyszergyártási segédanyagok mennyiségét (a gyógyszergyártás során vagy azt követően beadagolva) előnyösen 5% alatt 65 tartjuk, sőt úgy véljük, hogy a leginkább sokrétűen 2
