167527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianato-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előálítására
3 167527 4 A leírásban és az igénypontokban az R! szubsztituens definíciójánál használt „rövidszénláncú alkilgyök" kifejezés 1—4 szénatomos egyenesvagy elágazóláncú alkilgyököt, így például metil-, etil-, izopropil-, n-butil- vagy hasonló gyököt jelent. 5 A leírásban és az igénypontokban az R2 szubsztituens definíciójánál használt „észter-védőcsoport" kifejezés a cefalosporin-vegyületek szintézise során általában alkalmazott védőcsoportokat jelenti. Ilyen tipikus védőcsoportok például az 10 alkilgyökök, így metilgyök, halogénezett alkilgyökök, így 2,2,2-triklóretilgyök, aralkil-, így benzilcsoport, p-nitrobenzilcsoport, p-metoxibenzilcsoport, fenacilgyök, benzhidrilgyök, trialkilszililgyökök, így a trimetilszililgyök stb. Az észter-védő- 15 csoportok és ezek funkciója az irodalomból jól ismert és szabadon megválaszthatok, feltéve, hogy védőfunkciójukat betöltik. Kiterjedt kutatásaink során azt találtuk, hogy a (II) általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-szár- 20 mazékok jó kitermeléssel, könnyen előállíthatók közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű foszfamidopenicillin-származékokból és hogy a (II) általános képletű cefalosporin-származékok tercier amin-bázis mint savelvonószer jelenlétében fősz- 25 génnel reagáltatva a megfelelő (III) általános képletű 7-izocianáto-cefalosporin-származékokká alakíthatók. Előre nem volt várható, hogy a penicillin-származékoknak cefalosporin-származékokká történő 30 átalakulása akkor is végbemegy, ha a penicillin-származék 6-helyzetű aminocsoportja az (I) általános képlet szerinti foszforsavamid alakjában van jelen és hogy a (II) általános képlet szerinti foszforsavamid-vegyületek a megfelelő (II) általános képletű 35 izocianáto-vegyületekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárás előnye más eljárásokkal szemben az, hogy a gyűrűtágítás védett 6-amino-csoport mellett megy végbe, tehát a gyűrűtágítás agresszívebb körülmények között végezhető. Az (I) és (II) 40 általános képletű vegyületek újak, az irodalomban még nincsenek leírva. Mint már említettük, az (I) általános képletű penicillin-szulfoxid-származékok új vegyületek, az irodalomban még nincsenek leírva és előnyösen a 45 következő módokon állíthatók elő: 1. A (IV) általános képletű foszfamido-penicillin-származékokat — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — inert oldószerben peroxiddal oxidáljuk. A 50 reakció kivitelezéséhez használható peroxid, perecetsav, monopermaleinsav, m-klórperbenzoesav, vagy ózon stb. A reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten végezzük, ahol a /3-laktám•gyűrű és a peroxid még nem bomlik. —20 C° és 55 szobahőfok (kb. 20-30 C°) közötti hőmérséklet gyakorlatilag megfelel. A (IV) általános képletű foszfamidopenicillin-származékok új vegyületek és 6-aminopenicillánsavnak vagy ennek származékainak és dialkilhalogénfoszfátnak a reakciójával állíthatók 60 elő. 2. Az (V) általános képletű 6-áminopenicillánsav-szulfoxid-származékokat — ahol R2 jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfáttal — ahol Rj jelentése a fenti és X 65 halogénatom — reagáltatjuk inert oldószerben és olyan hőmérsékleten, ahol a /3-laktám-gyűrű még nem bomlik. —40 C° és szobahőfok közötti hőmérséklet általában megfelel. Savelvonóként valamely bázis, így piridin, kinolin, dietilanilin és hasonlók előnyösen alkalmazhatók. Az (V) általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékok új vegyületek és a következőképpen állíthatók elő: a (VII) általános képletű penicillin-G(vagy -V-)-szulfoxid-származékokat - ahol R C6H5CH2- vagy a C6 H 5 OCH 2 -csoport és R 2 észter-védőcsoport — inert oldószerben bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezeljük, s így a megfelelő iminokloridot képezzük, amelyet rövidszénláncú alkohollal kezelve, a megfelelő iminoétert állítjuk elő. Az így kapott iminoétert vízzel kezelve hidrolizáljuk és így a megfelelő (V) általános képletű 6-aminopenicillánsay-szulfoxid-származékhoz jutunk. Megfelelő inert oldószerek a kloroform, diklórmetán, toluol és hasonlók. A foszforpentakloridot általában feleslegben használjuk 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól feleslegben. Az előnyös reakcióhőmérséklet kb. —40 C° — 0 C°. Savelvonó bázisként megfelelnek a tercier aminők, például piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett alkohollal és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú alkohol lehet a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen kivitelezhető a fenti hőmérsékleten (iminoklorid képzése). A hidrolízist előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, ahol a /3-laktám-gyűrű még nem bomlik, ez a hőmérséklet általában kb. -10--HOC0 . 3. Penicillin-G- (vagy -V-)-szulfoxid-származékokat foszforpentahalogeniddel, majd alkohollal reagáltatva, a megfelelő iminoétert képezzük és ezt alkáliával kezeljük. A penicillin-G- (vagy -V-)-szulfoxid-származék és a foszforpentahalogenid reakcióját vízmentes inert oldószerben tercier amin-bázis mint savelvonószer jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő oldószer a kloroform, diklórmetán, toluol stb. A foszforpentakloridot általában feleslegben, 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhoz megfelelő hőmérséklettartomány kb. -40 C° — 0 C . Savelvonóként használható bázisok például a tercier aminők, így a piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett alkohollal és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú alkoholként használható például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen végbemegy az iminoklorid-képzéshez használt fenti hőmérsékleten. Az így kapott iminoétert — izolálás nélkül — feleslegben vett bázissal kezelve kapjuk az (I) általános képletű foszfamidopenicillin-vegyületeket. Bázisként alkalmazhatók például a tercier aminők, így piridin, kinolin, dietilanilin stb., vagy valamely szervetlen bázis, így nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát stb. 2
