167527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianato-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előálítására

5 167527 6 Az (I) általános képletű penicillin-szulfoxid-származékoknak a (II) általános képletű 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékokká történő átalakítását inert, előnyösen a vízzel azeotrop keveréket képező oldószerben hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítását;:, alkalmr», vízzel azeotrop keveréket képező oldószerek az aromás szénhidrogének, így benzol és toluol, alifás halogénezett szénhidrogének, így diklóretán, ciklusos éterek, így dioxán, nitril-oldószerek, így acetonitril, ketonok, így metil-izobutil-keton stb. Az átalakítás során néha jobb eredmény érhető el, ha oldószerként a fenti inert oldószerek helyett részben vagy egészben tercier amidot használunk. Ilyen tercier amid például a dimetilformamid, dimetilacetamid stb. Előnyösen használható a dioxán és diklóretán és dimetilformamid keveréke. A koncentrációhatárok igen különbözőek lehetnek és az alkalmazható koncentráció nincs megszabva. Előnyös, ha az (I) általános képletű vegyület koncentrációja 1 -20 súly%. Az átalakítást ugyan a szobahőmérséklet (kb. 20—30 C°) feletti reakcióhőmérsékletek széles tartományában elvégezhetjük, de előnyös az átalakítást az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezni, s az átalakítási reakció során képződött vizet a rendszerből azeotrop desztillációval eltávolítani. Kiváltképpen előnyös a 80-170 C° hőmérséklettartomány. A reakció során képződött víz a reakciórendszerből eltávolítható a szerves szintéziseknél szokásos dehidratálószerekkel végzett kezeléssel is, ami lehet például kalciumklorid, magnéziumszulfát, kalciumoxid, molekulasziták stb. Ebben az esetben előnyös, ha az azeotrop keverékkel kidesztillált oldószert víztelenítjük a fenti dehidratálószerrel, azután a víztelenített oldószert visszajuttatjuk a reakciórendszerbe. Erre a célra jó eredménnyel használhatók a Soxleth vagy Dean-Stark stb. készülékek. A konverziót savas jellegű vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhoz használható savas vegyületek például a szerves savak, így szulfonsavak, mint metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és hasonlók, szerves foszfonsavak, így metánfoszfonsav, diklórmetánfoszfonsav és foszfonsavmonoészterek, így -monometil- vagy -monofenilészter, továbbá a 2-5 szénatomos karbonsavak vagy ezek anhidridjei, így ecetsav, propionsav stb., és ezen savak anhidridjei, továbbá ásványi savak, így foszforsav, kénsav stb. Bizonyos esetekben a karbonsavanhidridek, így az ecetsavanhidrid, használhatók oldószerként és ilyenkor kettős funkciójuk van, mint oldószerek és mint savas vegyületek szerepelnek. Az alkalmazott savas vegyület lehet valamely erős sav és gyenge bázis sója is, például amelynek pKb-értéke 4 felett van, így piridinfoszfát, piridin-mono-O-szubsztituált-ortofoszfát, kinolinhidroklorid stb. A savas vegyület és az (I) általános képletű vegyület mólaránya általában 0,001 :0,5, előnyösen 0,01 :0,2. A (II) általános képletű cefalosporin-származékok átalakítását izocianáto-vegyületekké előnyösen inert szerves oldószerben savelvonószer jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen vízmentes inert oldószerben hajtjuk végre. Erre a célra igen jól megfelelnek a halogénezett szénhid-5 rögén oldószerek, így metilénklorid vagy kloroform. Mivel a foszgén inert oldószerben, így aromás vagy alifás szénhidrogénben, például toluolban oldat alakjában könnyen kezelhető, az izocianáto-vegyületet képező reakciót előnyösen me-10 tilénkloridot vagy kloroformot és toluolt tartalmazó oldószerkeverékben hajtjuk végre. A foszgént azonban nem feltétlenül szükséges ilyen oldószerben használni. Azt találtuk azonban, hogy a reakció csupán aromás szénhidrogénből, így toluol-15 ból' álló oldószerben lassan megy végbe. A koncentráció igen széles határok között változhat és a koncentrációtartomány nincs korlátozva. A (II) általános képletű vegyület koncentrációja előnyösen l-20súly%. 20 Savelvonó bázisok lehetnek például a tercier aminők, így trietilamin, dietilanilin, piridin stb., bázisos ioncserélő gyanták és heterociklusos aminők, így piridin, pikolin és kinolin a legelőnyö-25 sebbek. A savelvonószer a (II) általános képletű vegyület mennyiségére általában kb. 10 :1 — 20 : 1 mól feleslegben van jelen. A reakciót előnyösen viszonylag alacsony hő-30 mérsékleten végezzük, ahol a |3-laktám-gyűrű bomlása még nem következik be. Ez a hőmérséklet a gyakorlatban a jeges hűtés (0-5 C°) és a szobahőmérséklet (20-30 C°) között van. A foszgént a (II) átalános képletű cefalosporin-származékra ál-35 tálában feleslegben alkalmazzuk, a mólfelesleg előnyösen 3-10 mól/l mól cefalosporin-származék. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül 40 azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Ha más megjelölés nem szerepel, a részek és százalékok súlyban értendők. 45 1. példa 90 ml vízmentes dioxánhoz 3,0 g ósdimét il-foszfamido-penici llánsav-2,2,2-triklóretilészter-1-oxidot és 0,3 g diklórmetánfoszforsav-50 -piridiniumsót adunk és a keveréket 5,5 órán át visszafolyatással forraljuk, miközben a kondenzált desztillátumot Linde 3A molekulaszitával (Shovva Union gyártmány) töltött oszlopon a reakcióedénybe visszacirkuláltatjuk. A reakció befejeződése 55 után a reakciókeveréket vízlégszivattyúval csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vízlégszivattyút használva, csökkentett nyomáson 60 kocentráljuk. A maradékot „Florisil" (magnéziumszilikát) oszlopon kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva 2,4 g 3-metil-7j3-dimetilfoszfamido-cef-3--ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert • kapunk 65 amorf szilárd termék alakjában. 3