167511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszulfonil- karbamid-származékok előálélítására

9 167511 10 l-ciklopentil-3-/4-[4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamidot kapjuk. Hasonlóképpen, a ciklohexil-izocianát helyett az 1 ,l-difenil-3-cikloheptil-karbamidot alkalmazva, az ismertetett eljárás szerint az l-cikloheptil-3-/4-[2-(4--metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamidot állítjuk elő. 4. példa Az 1 -ciklohexil-3-/4-[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/karbamid nátriumsóját állítjuk elő oly módon, hogy a vegyületet vízmentes metil-alkoholban oldjuk, majd ezt az oldatot olyan másik metil-alkoholos oldathoz adjuk, amely egyenértékű mólnyi mennyiségben nátrium-metoxidot tartalmaz. Az oldószert fagyasztó-szárítással elpárologtatva amorf szilárd por alakjában kapjuk meg a kívánt alkálifémsót, amely vízben jól oldódik. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a találmány szerinti és a megelőző példákban leírt más benzolszulfonil-karbamid vegyületek kálium- és lítiumsóit is.. 5. példa Az 1 -(biciklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-il-endo-metil)-3-/4--[2-(4-metil-5-tiazolkarboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamid kalciumsóját állítjuk elő oly módon, hogy a vegyületet kalcium-hidroxidot egyenértékű mólnyi mennyiségben tartalmazó vízben oldjuk, majd az oldatot fagyasztva-szárítjuk. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő magnéziumsót, valamint az összes többi alkáliföldfémsót is, sőt, nem csupán e vegyület sóit, hanem az 1., illetve 3. példában leírt savanyú benzolszulfonil-karbamidokéit is. 6. példa Száraz, szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy az alább közölt súlyarányokban a következő anyagokat keverjük össze: l-ciklohexil-3-/4-[2-(4-metil-5-tiazol-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamid ' 50 nátrium-citrát 25 alginsav 10 polivinil-pirrolidon 10 magnézium-sztearát 5 A szárított készítmény alapos összekeverése után abból olyan méretű tablettákat sajtolunk, hogy minden egyes tabletta 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonlóképpen állítunk elő 2,5, 5, 10 és 25 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat is oly módon, hogy a benzolszulfonil-karbamidból egyszerűen a megfelelő mennyiséget alkalmazzuk. 7. példa Száraz, szilárd gyógyászati készítményt állítunk elő oly módon, hogy az alábbi súlyarányókban a 5 következő anyagokat keverjük össze: l-(biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-endo-metil)-3-/4-[2-(4-metil-5-tiazol-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamid 50 10 kalcium-karbonát 20 poli(etilén-glikol), 4000-es átlagos molekulasúlyú 30 15 Az így készített szárított szilárd keveréket ezután alaposan keverjük mindaddig, amíg minden tekintetben egynemű és egyenletes pör alakú terméket nem kapunk. Ezután a fenti módon készített gyógyászati keveréket tartalmazó lágy, rugal-20 mas és kemény zselatin kapszulákat állítunk elő olyan töltetmennyiséggel, hogy az egyes kapszulák hatóanyagtartalma 75 mg legyen. 25 8. példa Az 1. és 2. példában leírt benzolszulfonil-karbamid vegyületek vércukorszint-csökkentő hatását a Sprague-Dawley-törzshÖz tartozó, kb. 190—240 g 30 testsúlyú hím albino patkányok hatos csoportjain teszteltük. A kísérletek során nem altattuk az állatokat. A patkányokat a tesztelt vegyület adagolását megelőzően közelítőleg 18-24 órán át éheztettük, majd minden egyes állat farok vénájából 35 vérmintát vettünk és 5,0, 1,0, ill. 0,5 mg/kg dózisokban intraperitoneálisan beadtuk (nátriumsó alakjában, 0,9%-os sóoldatban) a tesztelt vegyületet. A gyógyszer adását követően, • 1, 2 és 4 órás időszakonként ezután újabb vérmintákat vettünk, 40 amelyeket 1 :10 térfogatarányban azonnal hígítottunk 0,9%-os sóoldatban oldott 1,0% heparinnal. A vércukor-meghatározást W.S. Hoffman módszere szerint végeztük [lásd a Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, p. 51 (1937)], amelyet a 45 Technicon Instruments Corporation of Chauncey, N.Y. cég által gyártott automata elemző műszerre alkalmaztunk. E mérések alapján számítással határoztuk meg a vércukor-tartalom legnagyobb százalékos csökkenését és azt vércukorszint-csökkentő hatásként 50 fejeztük ki. A két vegyület esetében az eredmények a következők voltak: Szulfonil- Vércukorszint-csökkentő hatás -karbamid (max. %-os csökkenés) vegyület 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 5,0 mg/kg 60 Az 1. példa 17 41 43 vegyülete A 2. példa 11 39 43 65 vegyülete 5