167491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-foszforilezett benzimidazolok előállítására

167491 mintegy 10—20C°-ra és a kívánt foszforilező szert hozzáadjuk. 1—4 óra hosszat a reakcióelegyet szobahőmérséklet —50 C° hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot jeges vízre öntjük. Az elegyet megfelelő szerves oldószerrel, mint metilénklorid, extraháljuk, majd a nyers terméket elkülönítjük és ismert technikával tisztítjuk. A foszforilezett benzimidazol vegyületet féreghajtó és fungicid hatás mellett közbenső vegyületként szolgálhatnak olyan benzimidazol származékok előállítására, ahol az I általános képletben X szubsztituens jelentése kénatom, vagyis ahol az l-es helyzetben egy foszfonotioil-csoport van. Azt találtuk, hogy az l-es helyzetben foszfonil-csoportot tartalmazó benzimidazol-vegyületek könnyen átalakíthatók a megfelelő, X helyében S atomot tartalmazó benzimidazollá, ha a benzimidazol-vegyületet foszforpentaszulfiddal kezeljük. Kiindulási anyagként bármelyik I általános képletű foszforilezett benzimidazol-származék — ahol X jelentése oxigén és R3 jelentése hidrogénatom

— alkalmazható. Végtermékként minden esetben X helyében kénatomot tartalmazó megfelelő benzimidazolt kapunk. A reakciót oly módon végezzük, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott benzimidazol vegyületet és a foszforpentaszulfidot 3—8 óra hosszat 160C°-on melegítjük. Ezen a hőmérsékleten a foszforpentaszulfid megolvad és a reakció az ömledékben oldószer hozzáadása nélkül végbemegy. A reakciót célszerűen közömbös atmoszférában végezzük, majd az elegyet lehűtjük és benzollal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, ily módon megkapjuk a kívánt 1-foszfonotioil-benzimidazol vegyületet. Azt találtuk továbbá, hogy az R6

helyében alkil-, cikloalkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyieteket előállíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő mono-alkálifémsókat, azaz ahol a vegyület R6 helyében alkálifémet tartalmaz, állítjuk elő: a kiindulási benzimidazol vegyületeket alkálifémhalogeniddel, mint nátriumjodid, lítiumklorid, lítiumbromid, nátriumbromid stb. reagáltatjuk. A reakciót oly módon végezzük, hogy a kiindulási benzimidazol vegyületet megfelelő szerves oldószerben lévő alkálifém-halogenidhez adjuk, oldószerként butanont, acetont, metanolt, etanolt, izopropanolt stb. alkalmazhatunk. A reakcióelegyet közömbös atmoszférában 2—6 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kicsapódó szilárd anyagot a reakcióelegyből szűréssel elkülönítjük, vízben oldjuk, a vizes oldat pH-ját mintegy 8,5-ös értékre állítjuk. Az oldatot szűrjük, majd ismert módon, így például fagyasztásos szárítással beszárítjuk, ekkor megkapjuk a kívánt alkálifémsót. Adott esetben a kiindulási benzimidazolból ugyanilyen, eljárással előállíthatjuk a mono-ammóniumsót, az alkálifémhalogenid helyett ammónium-halogenidet alkalmazva. Ámbár mindegyik 1-foszforilezett benzimidazol féreghajtó és fungicid hatással rendelkezik, világos, hogy a különböző vegyületek hatása eltérő, függően az alkalmazási területtől és a kezelendő fertőzéstől. Fungicid hatásuknál fogva elsősorban azoknak a benzimidazol-vegyületeknek van jelentőségük, ahol az R2

szubsztituens jelentése tienil-, 5 furil-, tiazolil-, izotiazolil- és 1-pirazolil-csoport. Általában előnyös hatással rendelkeznek az I általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése tiazolil-csoport, R3

jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom. Legkedvezőbb hatást mu-10 tatják azok a vegyületek, ahol R5

jelentése alkil-csoport, R,s jelentése alkilcsoport, vagy egy alkálifématom és n = 1. Ha a találmány szerinti benzimidazol-vegyüle-15 tekét helmintiázis kezelésére alkalmazzuk, a benzimidazol felhasználásának módja a szokásos módszerekkel megegyezik és a fertőzött állatokat a szokásos eljárással kezeljük. Amennyiben a benzimidazolt szilárd gyógyszer formájában kívánjuk 20 alkalmazni, a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszulát vagy tablettát használhatjuk. A gyógyszerformák elkészítéséhez megfelelő hígító-, kötő-, töményítőanyagot, mint keményítő, laktóz, talkum, magnéziumsztearát, növényi gumi stb. 25 alkalmazunk. Az alkalmazott dózis függ a kezelt állat fajtájától, a fertőzés súlyosságától, az állat súlyától. Nagyobb állatoknál, így juh, sertés vagy szarvasmarha 3—12 mg, célszerűen 5—10 mg benzimidazolt tartalmazó dózisokat adunk be. Kap-30 szulák és kisebb méretű tabletták különböző kötőanyagot és lubrikánst tartalmazhatnak. A kapszulák készítésénél a hatóanyagot keményítővel vagy laktózzal hígítjuk. 35 Ha a fertőzött állatokat folyékony gyógyszerrel akarjuk kezelni, az 1-foszforilezett benzimidazolokat szuszpendálószerrel, így betonittal elegyítjük, majd beadás előtt vízzel elkeverjük. Más megoldásként a 2 918 403 sz. Egyesült Államok-beli szaba-40 dalmi leírás szerint járunk el. Célszerűen alkalmazhatjuk az 5-50súly% benzimidazolt tartalmazó folyékony készítményt is. A fentiekben leírt benzimidazol-származékokat 45 az állatok tápanyagához vagy ivóvizéhez keverjük. Ilyen esetben a benzimidazol-származékot közömbös hígítóanyaggal kell diszpergálni. Közömbös vivőanyagon értjük azt a vivőanyagot, amely nem reagál a benzimidazollal, továbbá, az állatoknak 50 károsodás nélkül adható. Vivőanyagként alkalmazhatunk állati takarmányt is. A megfelelő készítmények tápanyagot is tartalmazhatnak, ami lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot viszonylag nagy mennyiségben a táplálékhoz ke-55 verjük. Vivőanyagként vagy hígítóként alkalmazhatunk szárított törkölyt, kukoricalisztet, citruslisztet, fermentációs maradékot, őrölt osztrigahéjat, kukoricacsutka lisztet, oldható melaszt, bablisztet, szójadarát, mészkőlisztet, és így tovább. 60 A benzimidazol hatóanyagot a vivőanyaggal keverés, őrlés segítségével takarmány-adalékként alaposan diszpergáljuk. 5-50%-os benzimidazol készítményeket alkalmazhatunk. A takarmány-adalék összetételére az alábbi pél-65 dát adjuk meg: 3