167491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-foszforilezett benzimidazolok előállítására
3 167491 4 oxicsoportokat értünk, amelyekben a szénatomok száma 1-6, így metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, butoxi-, hexiloxi- és így tovább. Az alkálifém kifejezés felöleli a lítium-, nátrium- és káliumatomot. A cikloalkil kifejezés 3—8 szénatomos cikloalkil-cso- 5 portot jelöl, így például a ciklopropilt, ciklopentilt, ciklohexilt vagy ciklooktilt. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az N-foszforilezett benzimidazolok fungicid és féreghajtó hatással rendelkeznek. Az N-foszforilezett 10 benzimidazolok fiziológiai hatását ismert laboratóriumi módszerekkel ellenőriztük. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy az N-foszforilezett benzimidazolok víz- és zsíroldékonysága jobb a nem foszforilezett benzimidazolokhoz viszonyítva, aminek az *5 oldatkészítés során a hatóanyag adagolásánál van jelentősége. Az N-foszforilezett benzimidazolokat tartalmazó készítmények fungicid és féreghajtó szerekként nyernek alkalmazást. A találmány szerinti vegyületeket oly módon 20 állítjuk elő, hogy a) az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése R 5 jelentésével azonos és R 2 , R3 , R4, X, n, R5, R 7 és R 8 jelentése a fenti, valamely VI általános képletű benzimidazol alkáli- 25 fémsóját - ahol R2 és R 3 jelentése a fenti -valamely a), b), c), d) általános képletű foszfonilklorid-vegyülettel -ahol n, R5 , R^ R 7 , R8 és R 9 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) az I általános képletű vegyületek előállítására, 30 ahol R6 jelentése alkálifématom vagy ammónium, R2 , R 3 , X, n, R,, R5, R 7 és R 8 jelentése a fenti, egy I általános képletű vegyületet, ahol Rt jelentése valamely 1 vagy 2 általános képletű csoport, R6 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy 35 1—6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-csoport, X, n, R,, Rs, R 7 , R 8 valamint R 2 és R3 jelentése a fenti, egy alkálifém-halogeniddel vagy ammóniumhalogeniddel reagáltatunk. 40 Az 1-foszfonil-benzimidazol vegyületeket — ahol X jelentése oxigén - az l-es helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó benzimidazolokból — ahol R2 és R 3 jelentése a fenti - állítjuk elő. A kiindulási benzimidazol vegyületből alkálifémsót 45 készítünk, majd foszforilező szer alkalmazásával az l-es helyzetbe bevisszük a kívánt foszfonil-csoportot. A kiindulási anyagként alkalmazott, l-es helyzetben szubsztitualatlan benzimidazol vegyületek jól ismertek, és a kereskedelmi forga- 50 lomban könnyen beszerezhetők, vagy az irodalomban ismertetett eljárással könnyen előállíthatók. A kiindulási vegyületből az alkálifémsót oly módon állítjuk elő, hogy a benzimidazolból megfelelő szerves oldószerrel, célszerűen rövidszénláncú 55 alkanollal, mint metanol, etanol, propanol , butanol, szuszpenziót készítünk, a szuszpenzióhoz egy alkálifém-alkoholátot, mint nátrium-metilátot, nátrium-butilátot, kálium-metilátot vagy lítium-etilátot adunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 20-60 percig forraljuk. A reakciót célszerűen inert gáz-atmoszférában végezzük. A forralás követően az oldószert a reakcióelegyből desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékból a sót szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 65 Az így kapott benzimidazol-alkálifémsót megfelelő foszforilező szerrel kezeljük, ily módon az l-es helyzetbe egy foszfonil-csoportot viszünk be. Foszforilező szerként az a), b), c), d) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, ahol Rs , R 6 , R 7 , R 8 és n jelentése a fenti. Ezek a klórfoszfonát-vegyületek jól ismertek, kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az irodalomban leírt eljárással előállíthatók. A foszforilezést visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük, amelynek során a benzimidazol-alkálifémsót és a kívánt klórfoszfonátot megfelelő szerves oldószerben, mint acetonitrilben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, benzolban, vagy egyéb oldószerben végezzük. Noha a reakcióelegyet célszerűen melegítjük, a reakció szobahőmérsékleten is végbemegy. A reakciót célszerűen közömbös atmoszférában végezzük. A reakció 2—72 óra alatt általában lezajlik. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomás alatt elűzzük és a nyert foszforilezett benzimidazol-vegyületet a maradékból kiszűrjük és ismert kristályosítási módszerekkel tisztítjuk. Amennyiben kiindulási anyagként az 5(6)-helyzetben szubsztitualatlan benzimidazolt alkalmazunk, a foszfonilcsoport bevitelével a molekula szimmetriája nem bomlik meg, és a foszforilezett benzimidazol izomerjét kapjuk. Amennyiben a kiindulási benzimidazol 5(6)-os helyzetben szubsztituálva van, a foszfonil-csoport bevitele a vegyület szimmetriáját megbontja és reakciótermékként az izomerek elegyét kapjuk. Ily módon például, ha 5-izopropoxikarbonil-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt a fentiek szerint foszforilezünk és ehhez foszforilező szerként di-O-O'-izopropil-foszfonilkloridot alkalmazunk, a kapott termék l-di-izopropoxi-foszfonil-5--izopropoxi-karbonil-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol és l-di-izopropoxi-foszfonil-6-izopropoxi-karbonil-amino-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol keverékéből áll. Bár nem okvetlen szükséges a fungicid és féreghajtó szerként való felhasználáshoz, de ismert kromatográfiás technikával, vagy frakcionált kristályosítással az izomereket elválaszthatjuk. Noha a foszfonil-csoportnak l-es helyzetbe való bevitele során először az l-es helyzetben szubsztitualatlan benzimidazol vegyület alkálifémsóját kell előállítani, majd ebből foszforilezéssel alakítjuk ki a foszfonil-csoportot, nem szükséges, hogy a közbenső lépésben előállított benzimidazol-alkálisót elkülönítsük és a foszforilezést külön lépésben végezzük. Az alkálifémsó kialakítása után elkülönítés nélkül in situ elvégezhetjük a fentiekben leírt foszforilezést és ily módon az l-es helyzetbe a kívánt foszfonil-csoportot bevihetjük. Általában ezt a reakciót oly módon végezzük, hogy a kiinduláshoz használt l-es helyzetben szubsztitualatlan benzimidazol vegyületet egy alkálifém-hidrid szuszpenziójához, így nátriumhidridhez, káliumhidridhez vagy lítiumhidridhez adjuk, a műveletet megfelelő szerves oldószerrel, mint dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy benzolban végezzük. A reakcióelegyet melegítjük, célszerűen közömbös atmoszférában mintegy 70C°-ra, visszafolyató hűtő alkalmazásával, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, 2
