167478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-adrenolitikumokként használható amino-propanolok előállítására
3 167478 4 A találmány szerint előállított új vegyületek igen hatásosak (3-receptorokkal (ingerfelvevő idegkészülékekkel) szemben. Különösen hosszantartó hatást kifejtő 0-adrenolitikumok (adrenalinnal hatást közvetítő szimpatikus beidegzést gátló vegyü- 5 letek) és ezért értékesek szív- és keringési megbetegedések, például angina pectoris, szív-ritmuszavarok és magasvérnyomás kezelésére. Hatásosságukhoz kisfokú mérgezőképesség társul. 10 A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű hidroxiszármazékokat l-halogén-2,3-epoxi-propánnal reagáltatunk, előnyösen katalitikus mennyiségű szerves bázis jelenlétében, majd a kapott ül általános képletű 15 epoxiszármazékot IV általános képletű alkalmas aminnal reagáltatjuk. A reakció az 1. reakcióvázlat szerint folyik le, ahol R, Rx, R 2 , R 3 , R4 és n a fentebb megadott jelentésű. Az I általános képletű vegyületet szokás szerint 20 savaddíciós só, mint például hidroklorid, hidrobromid vagy oxalát formájában izoláljuk. A kiindulási hidroxivegyületek az irodalomból ismertek, vagy szokásos eljárások, mint a példákban megadottak szerint előállíthatók. 25 A gyakorlatban a hidroxivegyület és a halogén-epoxi-propán között végbemenő első reakciólépést úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióban résztvevő két vegyületet 3—8 óráig körülbelül 100C°-on mele- 30 gítjük, előnyösen néhány csepp szerves bázis, péládul piridin jelenlétében. Ez az elegy általában nagy feleslegben tartalmazza a halogén-epoxi-propánt, amely ilyen módon oldószerként is szerepel. A reakció végbemenetele után az át nem alakult 35 vegyületet vákuumdesztiüációval eltávolítjuk. A III általános képletű vegyület epoxigyűrűjének felnyitása céljából a vegyületet szerves oldószerben, mint például kisszénatomszámú alkanolban oldjuk és fokozatosan hozzáadjuk a kiválasztott, Rí RNH 40 általános képletű amin feles mennyiségét. A reakcióelegyet néhány óráig 0 C° és forráspont közötti hőmérsékleten tartjuk, amíg az oldatból vett próba rétegkromatográfiás vizsgálata a reakció befejeződését nem jelzi. 45 Az oldószer lepárlása után visszamaradó nyersterméket kisszénatomszámú alkanolban oldjuk, majd az oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítve, vagy alkalmas savtartalmú oldatot hozzáadva a megfelelő sóvá alakítjuk át. 50 Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek hatásos /3-adrenolitikumok. Altatott patkányokon végzett jellemző kísérletekben az ED50 -értékek (vagyis a vegyületek azon mennyi- 55 sége, amely izopropil-noradrenalinnal kiváltott szapora: szívverés és vérnyomásnövelő hatás 50%-os gátlásához szükséges) körülbelül 0,003-0,3 mg/kg, intravénás adagolás mellett. A következő táblázat áttekintetést ad egyes vegyületek EDS0 -értékéről, 60 melyek izopropil-noradrenalinnal eszméleten levő kutyákon előidézett szapora szívverés gátlására »vonatkoznak. Standard vegyületként Pronethalolt, azaz 2-izopropil-amino-l-(2-naftil)-etanolt használtunk amely ismert 0-receptorblokkoló vegyület. 65 Táblázat A vizsgált EDso LDS0 vegyületet mg/kg i.v. mg/kg p.o. előállító példa száma 1 0,01 >500 2 0,3 >500 5 0,003 >500 6 0,1 >500 7 0,055 >500 8 0,07 >500 9 0,1 >500 10 0,1 >500 12 0,003 >500 13 0,005 >500 14 0,1 >500 15 0,018 >5(0O Pronethalol 0,55 330 Eszméletnél levő kutyáknál a vegyületek orális adagolás esetében is hatásosak. A találmány szerint előállított vegyületek előnyösen alkalmazhatók orális, intravénás vagy szubkután utón. Ebből a célból e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó alkalmas összetételű gyógyszerészeti készítményeket, mint például tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat vagy oldatokat állítunk elő. Az adagolási egység szokásos hordozóanyagokat tartalmazhat, így keményítőt, mézgát, zsírsavat cukrot, konzerválószert, oldószert és egyéb gyógyszerészeti hordozókat. A napi dózis körülbelül 0,001-3 mg/testsúly kg, előnyösen több adagra elosztva. így a találmány értelmében gyógyszerkészítményt is előálh'tunk, amely hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet tartalmaz, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A következő példák megvilágítják a találmányt, oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa 7-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-ftalid-hidroklorid 18 g (0,12 mól) 7-hidroxi-ftalid, 180 g 1-klór-2,3-epoxi-propán (2 mól) és 0,5 ml piperidin elegyét körülbelül 5 óráig 100C°-on melegítjük, ezután a nem reagált l-klór-2,3-epoxi-propánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metanolból és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 7-(2,3-epoxi-propoxi)-ftalid 1 g-ját (0,00485 mól) 150 ml metanolban oldjuk, majd körülbelül 20C°-on 3,5 g (0,06 mól) izopropil-amint adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, amikor a rétegkromatográfiás elemzés a kiindulóanyagként használt epoxid teljes felhasználódását jelzi, az elegyet vákuumban lepároljuk és a maradékot metanolban oldjuk. A kapott szerves oldatot száraz hidrogén-kloriddal telítve 7-(2-hié> oxi-3-izopropil-amino-propoxi)-ftalid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 0,87 g (60%). Olvadáspont: 195-196 C°. 2
