167466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-A]pirimidin- származékok előállítására
15 167466 16 Az alábbi I. táblázatban megadtuk az egyes vegyületekre vonatkozólag az Is0 -értékek et, valamint az allopurinol Iso -értékéhez viszonyított viszonylagos inhibitor-aktivitási értéket. I. táblázat Vegyület R R, Rj I5 0 allopurinol Is o uj vegyület p-tolil-H -OH 9,6 xlO-8 52 p-klórfenil-H -OH 4,3xl0"8 116 p-brómfenil-H .-OH 3,3 xlO-8 151 p-acetilaminofenil-H -OH 8,9 xlO-8 56 fenil-H -OH 3,8 xlO"8 131 m-tolil-H -OH 2,5 xlO-8 200 1-naftil-H -OH 2,9 x 1(T8 172 piperonil-H -OH 4,3 xlO"8 116 3-piridil-H -OH 2,5 xlO-7 20 m-tolil-H -H 1,0 xlO"7 50 fenil-H -H 1,5 xl(T7 33 allopurinol 5xl0"6 1 10 15 20 25 35 A fenti táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 40 inhibitor aktiválása minden esetben legalább hússzörosan múlja felül az allopurinolét. A fenti táblázatban 2., 3., 5., 6., 7, és 8. helyen említett vegyület inhibitor-aktivitása az allopurinol aktivitásának százszorosa és kétszázszorosa között van. 45 Meg kell továbbá jegyezni, hogy a találmány szerinti eljárással előállított xantinoxidáz-inhibitorok toxikussága előnyösen alacsony, az egyes vegyületek LD50 -értéke általában 200 mg/kg testsúly körül van. 50 A találmány szerinti eljárással előállított xantinoxidáz-inhibitorokat orális beadásra alkalmas készítmények, előnyösen kapszulák vagy tabletták alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra. Az ilyen tabletták vagy kapszulák általában körülbelül 55 0,5-50 mg inhibitor-hatóanyagot tartalmazhatnak adagolási egységenként. Az adott esetben szükséges inhibitor-adag nagysága természetesen változó lehet a kezelendő személy állapotától függően, normális körülmények között azonban a napi adag körül- 60 belül 10-20 mg lehet. A xantinoxidáz enzim hatásának eredményes gátlása érdekében a szervezetben elérendő vérszint értéke körülbelül 1 -500 meg inhibitor 1 ml vérben, az előnyös érték körülbelül l-50mcg/ml. 65 15. példa 3-(m-Tolil)-pirazolo{ 1,5-a]piri midin* 7-ol -nátriumsó előállítása A 11. példa szerint előállított 25 g 3-(m-tolü> pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ol és 11,8g nátrium-karbonát elegyét 200 ml metanolban 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegyből. A maradékhoz 200 ml dietilétert adunk és 1 óra hosszat keverjük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 27 g nátriumsót kapunk, hozam 98%. A só 250 C°-on megolvadás nélkül bomlik. Elemzési let alapján: adatolt : a C12 H 8 N 3 0> • Na • H2 0 képszámított: C =58,9%, N =15,86%, H =4,53%, talált: C =58,83%, N = 15,67%. H =4,94%, Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-30 [l,5-a]pirimidin-származékok előállítására — e képletben R naftil-, piperonil- vagy piridilcsoportot, vagy pedig helyettesítetlen vagy halogénatommá, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acetamidocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, Rí hidrogén- vagy alkálifém-atomot, vagy aminonium-gyököt, R2 hidrogénatomot vagy az Rí fenti meghatározásának megfelelő -ORi csoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IV) általános képletnek — ahol Ar naftil-, piperonil- vagy piridilcsoportot, vagy pedig helyettesítetlen vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acetamidocsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel — megfelelő 3-aril-5,7--dihidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidinek és alkálifémvagy ammóniumsók előállítása esetén valamely (ül) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolt -ahol Ar jelentése a fentivel egyező — alkálifém-alkoholát jelenlétében valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó malonsav-dialkilészterrel kondenzálunk, vagy b) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (V) általános képletnek megfelelő 3-aril-7--hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidinek —ahol Ar jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolt - ahol Ar jelentése a fentivel egyező — vízmentes alkoholos közegben valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó formilecetsav-alkilészter-alkálifémsóval kondenzálunk, vagy pedig 8
