167466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [1,5-A]pirimidin- származékok előállítására

5 167466 6 Ar—CH

2—CN általános képletű aril-acetonitrilből, a megfelelő Ar-CH(CHO)-CN általános képletű közbenső terméken keresztül állítjuk elő, az E. L. Anderson, J. R. Casey, Jr., L. C. Greene, J. J. Lafferty és H. E. Reiff [J.Med. Chem., I, 259. (1964)] által leírt eljárással. A (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolokból azután a találmány szerinti eljárás a) változatának előnyös foganatosítási módja értelmében malonsav-dietilészterrel, nátrium-etilát jelenlétében történő reagáltatás útján kapjuk a kívánt (IV) általános képletű 3-aril-5,7-dihidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin dinátriumsóját. Ezt a szintézist a kiindulási vegyület előállításával együtt, vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakcióképlet szemlélteti. A 011) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazol malonsav-dietilészterrel, nátrium-etilát-oldat jelenlétében való reagáltatása útján kapott 3-aril-5,7-dihidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin-dinátriumsót vízben oldjuk és híg sósavval kezeljük, amikor is a (IV) általános képletnek megfelelő szabad 3-aril-5,7-dihidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületet kapjuk. A fenti ismertetett reakcióban szereplő vegyületek általános képletében az Ar árucsoport az (I) általános képlet meghatározásában szereplő R gyöknek felel meg. A (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolokat a találmány szerinti eljárás b) változatának előnyös foganatosítási módja értelmében formilecetsav-etilészter-nátriumsóval (malonaldehidsav-étilészter-nátriumsóval) kondenzáljuk vízmentes etanolos közegben, ily módon különféle 3-aril-7-hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületekhez jutunk, nátriumsó alakjában. Az így kapott nátriumsók vizes oldatából sósav hozzáadása útján csapjuk ki a kívánt (V) általános képletű 3-aril-7-hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületeket. Az eljárás e változatát, a (III) általános képletű 3-amino-4-aril-pirazolokból kiindulva, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióképlet szemlélteti. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében a (III) általános képletnek megfelelő 3-amino-4-aril-pirazolokat etoximetilén-malonsav-dietilészterrel kondenzáljuk ecetsavas oldatban, ily módon a megfelelő (VI) általános képletű 3-aril-6-karbetoxi-7-hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidinekhez jutunk. E (VI) általános képletű vegyületek 40%-os kénsawal készített oldatának forralása útján kapjuk a megfelelő (V) általános képletű 3-aril-7--hidroxi-pirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületeket, vö. (C) reakcióképlet. A találmány szerinti eljárás különféle változatait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs e konkrét példákra korlátozva. A példákban ismertetett ibolyántúli színképek felvétele a Varian Instruments cég által gyártott ,,Cary-15" rendszerű spektrofotométerrel történt. 1. példa 3-Fenil-pirazolo [ 1,5-a ]pirimidin-5,7-diol előállítása 5 1,7 g fém-nátrium 200 ml abszolút etanolban történő oldása útján nátrium-etilát oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 6,8 g (42,5 millimól) malonsav-dietilésztert és 6,0 g (37,7 millimól) 3-amino-10 -4-fenil-pirazolt adunk. A kapott oldatot keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a nátriumsó alakjában kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 15 etanoUal alaposan mossuk, levegőn megszárítjuk, majd 150 ml vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot 6n sósavoldattal 1 —2 pH-értékre savanyítjuk, amikor is a termék kiválik az oldatból. Ezt a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 100 C° 20 hőmérsékleten megszárítjuk. A kapott terméket híg nátriumhidroxid-oldatban oldjuk és 6n sósavoldat hozzáadása útján újból kicsapjuk. Ily módon 4,03 g analitikailag tiszta terméket (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, amely 315-317 C°-on bomlás 25 közben olvad. Ibolyántúli színkép: Vax (pH 1) 203 (e = 23 400), 30 238 (e = 18 200), Xmax

(pH 11) 234 (e=19 500) és 297 nm (e=16 600). 35 Elemzési adatok a C12H9N3O2 képlet alapján: számított: C = 63,4%, H=3,94%, N = 18,5%, 40 talált: C =63,2%, H =4,01%, N = 18,6%. 2. példa 45 3-(m-Tolil)-pirazolo [ 1,5-a jpirimidin- 5,7--diol előállítása 1,6 g fém-nátrium 200 ml abszolút etanolban 50 való oldása útján nátrium-etilát oldatot készítünk és ehhez hozzáadunk 6,2 g (38,7 millimól) malonsav-dietilésztert és 6,0 g (34,7 millimól) 3-amino-4-(m-tolil)-pirazolt. A kapott oldatot keverés közben lassan forrásig melegítjük, a forrási hőmér-55 séklet elérésekor megkezdődik a termék nátriumsójának kiválása a reakcióelegyből. A reakcióelegyet további keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. "A nátriumsó alak-60 jában kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 3 x 200 ml abszolút etanoUal mossuk, majd levegőn megszárítjuk. Az így kapott nátriumsct 300 ml vízben oldjuk és az oldatból 6n sósavoldattal, 1-2 pH-értékig való savanyítás útján szabad álla-65 pótban leválasztjuk a terméket. Az így kapott 3