167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására
3 167444 4 kinolint, 3-pikolint, 4-pikolint, piridint vagy egy vagy több ilyen bázisnak savaddíciós sóját, vagy azok 2—3 szénatomos alkanoil-halogeniddel képzett komplexét keverjük. A cefaLosporinok jól ismert antibiotikum-család, 5 némelyiküket széleskörűen alkalmazzák a gyógyászatban. A fermentációval kapott cefalosporin C VI általános képletű, amely képletben R jelentése HOOC-CH(NH2)-(CH 2 ) 3 -. A vegyület 7-(5'-ami- 10 noadipoilamido)-cefalosporánsavként is ismeretes. Gyenge antibiotikus hatású, de fontos kiindulási anyaga a cefalosporin C magnak, amely a 7-amino-cefalosporánsav (7 ACA) és a VII általános képlettel írható le. 15 A VII általános képlet zwitterionos formában mutatja a vegyületet, bár anionos és kationos sók is létrehozhatók és felhasználhatók. Gyógyászati szempontból fontos antibiotikumok, mint például a cefalotin, a cefaloridin és a cefaloglicin készíthetők 20 7 ACA-ból ismert módszerekkel. 7-ACA alapú antibiotikumok különféle származékai készülnek a 7-ACA 7-amino-csoportjának acilezésével. Az acilezést megfelelő acilező savakkal, halogenidekkel, vagy ilyen acilcsoportok más reak- 25 cióképes formáival hajtjuk végre és/vagy a 3-metil szénatomhoz kapcsolt acetoxicsoport megfelelő, az irodalomban jól ismert nukleofil csoportokkal való helyettesítésével. Tehát látható, hogy a cefalosporin C igen értékes fermentációs származékú anti- 30 biotikum, amely különösen érdekes mint egyéb erősebb antibiotikumok gyártási alapanyaga. A 3 124 576 számú Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban leírt dezacetoxi-cefalospprin C szintén érdekes mint a hasonló hasítási eljárásokkal 35 készített 7-aminodezacetoxi-cefalosporin C (7-ADCA) köztiterméke. A dezacetoxi-cefalosporin C és annak alkálifémsói a jelen találmány tárgyát képező eljárásban is felhasználhatók kiindulási anyagként. 40 Aminocsoport lehasítására szolgáló módszert ír le Lander [J. Chem. Soc, 83, 320 (1903)]. Lander módszere szerint az amidot halogénező szerrel kezeljük, ekkor az amidocsoport iminohalogeniddé alakul. Ezt követően az iminohalogenidet alkohollal 45 kezeljük, így megkapjuk az iminoétert, amelyet azután szabad aminná hidrolizálunk. Ennek a módszernek alkalmazását cefalosporin C-nek 7-ACA-vá való hasítására írja le a 770 125 számú kanadai és az 1 041 985 számú Nagy-Britannia-i 50 szabadalmi leírás. Ahhoz, hogy sikeresen alkalmazzuk ezt a reakciósorozatot a cefalosporinok esetében, először védeni kell a molekulában a karboxilcsoportot. Különösen fontos a cefalosporin 4-helyzetű karb- 55 oxilcsoportjának védelme. Eddig ezeket a karboxilcsoportokat úgy védték, hogy észterekké alakították őket. A sziliészterek kivételével ezek az észterek stabilak a reakció körülményei között, s a szabad sav létrehozása 60 végett az észtert további kezelés alá kell vetni. Ez a kezelés szigorúbb savas vagy bázisos hidrolízist, vagy bizonyos körülmények között hidrogenolízist jelent. Ezek a további lépések további előállítási költségeket jelentenek, és erősebb savas 6S hidrolízis esetében, a cefalosporin C típusú vegyületek 3-helyzetű metilénjén lévő acetoxicsoport bizonyos mértékben dezacetilcefalosporinná hidrolizál, bázisos hidrolízis esetében fennáll a veszélye a cefalosporin C típusú vegyületek dihidrotiazin gyűrűjében lévő kettős kötés izomerizációjának. Ezenkívül is a karbonsavészterek előállítására szolgáló eljárások közül igen sok vezet a cefalosporin szolvát kettős kötésének izomerizációjához. A szililészterek érzékenyebbek a nedvességnyomokra és kevésbé stabilak, mint a karbonsavészterek. Sőt, bizonyos körülmények között, túl könnyen eltávolíthatók. Ezenkívül a szililészterek készítésénél használt reagensek drágák és nem mindig állnak rendelkezésre kereskedelmi mennyiségben. Robert R. Chauvette leír egy tökéletesített eljárást a cefalosporinok karboxilcsoportjainak a hasítási reakció alatti védelmére. Ez a tökéletesített eljárás úgy blokkolja le a karboxilcsoportokat, hogy az Rni-C0 2 H általános képletű savból származó vegyes anhidriddé alakítja őket. Az Rm -C0 2 H általános képletben az R ni 1—8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, 1-8 szénatomos alkilhalogenid-, alkenilhalogenidvagy alkinilhalogenidcsoport, fenilcsoport vagy VIII és IX általános képletű csoport lehet, ahol Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy szén-szén kötés, n egész szám, amelynek értéke 0, 1, 2 vagy 3, de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent, Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-H kötés, m egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3. Az 1972. február 8-án szabadalmaztatott 3 641 018 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Harold B. Hayes és Gerald L. Huff egy tökéletesített eljárást ír le cefalosporin C-ből készített 7-aminocefalosporánsav előállítására. Az eljárás során védik a karboxilcsoportokat, majd egy halogénezőszerrel a 7-helyzetű aminocsoportot iminohalogeniddé alakítják, az iminohalogenidet iminoéterré alakítják, utána az iminoétert 7-aminocefalosporánsawá hidrolizálják, ahol a találmány szerinti javított eljárás előnye az, hogy az aminocsoportot és az adipoil oldalláncot egy 2-4 szénatomos a-halogén- vagy a,a-dihalogén-alkanoil-csoporttal acilezik a karboxilcsoportok védését megelőzően. Ezeknél a hasítási eljárásoknál vízzel nem elegyedő szerves oldószert használnak a karboxilcsoport blokkoló reakció, az iminohalogenid előállítási reakció, valamint a cefalosporin C vagy származéka iminocsoportjának előállítására szolgáló reakció közegéül, így például kloroformot, metilénkloridot vagy hasonló oldószereket. Ezt követően a kapott reakcióelegyet vizes kezelésnek vetik alá, ekkor lehasad az oldallánc, majd a szerves oldószer/víz reakcióelegy bázisos kezelésével lecsapják és elkülönítik a 7-aminocefalosporánsavat, vagy más magot a reakcióelegytől. Ezeknél a műveleteknél emulziós problémák lépnek fel, ugyanis ezeket az emulziókat néha nehéz elfogadható időn belül megtörni. Az emulziós problémák elkerülése végett a cefalosporin kémia szakértői a vegyes anhidrides karboxilcsoport 2
