167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására

5 167444 6 blokkolási lépés után megszűrik a reakcióelegyet. A szűrés eltávolítja az emulzióképző anyagokat, vagy legalábbis csökkenti az előbbi emulziós problémákat. Bizonyos esetekben a művelet méretei miatt nem kívánják megszűrni a reakcióelegyet, csak a vizes kezelési lépés után. Az az emulzió, amely néhány reakció lépésen keresztül megmarad, szűréssel megtörhető a vizes kezelési lépés után. Az erősen savas reakcióelegyet 5 percig állni hagyva megtörik az emulzió. Laboratóriumi méretekben rendelkezésünkre áll korrózióálló berendezés, például üveg centrifugacső. Nagy méretek esetén nehezen kapunk olyan berendezést, mint például kerámia bélésű centrifuga, s ezek a berendezések költségesek is. Az emulziós problémák hozamveszteséget okoznak, növelik az üzemi folyamatidőt és esetleg különleges műveleteket vagy speciális berendezést igényelnek. Ezenkívül az üzemi méretű műveleteknél a kloroformos oldatok használata meleg idő esetén megnehezíti az üzemi személyzet munkáját. Az olyan problémák elkerülése céljából, mint az előbb említett emulziós problémák, amelyek főleg a fermentációs eredetű cefalosporin C vagy származékainak feldolgozásánál lépnek fel, különféle, vízzel elegyedő szerves oldószereket próbáltak ki. Például az acetonitril megfelelő oldószer a cefalosporin C vagy származékainak hasításához. Azonban az acetonitril olyan jó oldószere a cefalosporánsavnak, hogy el kell távolítani, például desztillációval, a végső reakcióelegyből. Mindezekből látszik, hogy a cefalosporinhasítási kémiában olyan tökéletesített eljárásra van szükség, amely egyszerűsíti a hasítási műveletet, kiküszöböli az emulziós problémákat, csökkenti a személyzet kényelmetlenségét, csökkenti a speciális berendezési igényt és időmegtakarítást jelent a gyártási műveleteknél. A találmányunk szerinti javított eljárás a fenti problémákat megoldja, lényege, hogy katalitikus mennyiségű kinolint, izokinolint, 3-pikolint, 4-pikolint, piridint, vagy ezek savanyú sóját vagy \ 2-3 szénatomos alkanoilhalogeniddel képzett komp- lexét alkálifém cefalosporin C-t vagy dezacetoxi) -cefalosporin C-t vagy egyéb cefalosporint tartal, mázó tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxietil)-éter, 2-metoxi-etilacetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán vagy 1,3-dioxán elegybe keverünk az iminohalogenid képző reagens hozzáadása előtt. Ez az eljárás 1 lényegesen megnöveli a 7-aminocefalosporánsav , vagy a 7-aminodezacetoxicefalosporánsav átlagos kihozatalát, ha összehasonlítjuk azzal a termékkihozatallal, amit akkor kapunk, ha nem keverünk ilyen bázisokat az elegyhez. A találmány tárgya javított eljárás cefalosporin 7-karboxamido-csoportjának lehasítására. A találmány szerinti eljárás tökéletesítése szerint cefalosporin C alkálifémsójából 7-aminocefalosporánsavat (7-ACA) készítünk, tetrahidrofurán, bisz<2-metoxietil)-éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol-diacetát, , 1,4-dioxán- vagy 1,3-dioxán oldószer rendszerekben. A találmány szerinti javított eljárás használható 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav (7-ADCA) dezacetoxi-cefalosporin C-ből való készítésére (3 124 576 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), vagy más cefalosporin mag, például 3-metoximetil-7-amino-3-cefem-4-karbonsav 7-(5'-aminoa dipoilamido)-3-metoximetil-3-cefem-4-5 -karbonsavból való készítésére, valamint 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporinészter 7-acil oldalláncának lehasítására is. A találmány szerinti eljárásban a karboxilcsoport blokkoló, az iminohalogenid képző és az iminoéter képző reakcióban 10 szuszpendáló vagy oldószer közegül tetrahidrofuránt (THF), bisz-(2-metoxietil)-étert, 2-metoxietil-acetátot, etilénglikol-diacetátot, 1,4-dioxánt vagy 1,3-dioxánt használunk. Legelőnyösebben tetrahidrofuránt használunk. A kapott reakcióelegyet 15 a hidrolízises lépés folyamán vízzel vagy más közeggel keverjük, majd ezt az utóbbi reakcióelegyet lúggal-, például ammóniumhidroxiddal kezeljük, ily módon az elegy pH-ját az izoelektromos pontra állítva be, azaz arra a pH értékre, ahol a 20 kívánt vegyület kicsapódik a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárástökéletesítéssel a 7-acil-csoport bármilyen 7-acilamidocefalosporán-, dezacetoxi-cefalosporán- vagy 3-(szubsztituált-metil)-cefalosporánsav, vagy ezek könnyen lehasítható 25 észterei esetében lehasíthatok. Ezek a kiindulási anyagok, így a cefalosporin C, a cefalosporin C alkálifémsói (elsősorban a nátrium- és káliumsók), a cefalosporin C cink és rokon fém komplexei, a dezacetoxicefalosporánsav, ennek sói és észterei, 30 valamint a 7-acilamido-dezacetoxi-cefalosporánsav és észterei az előbbi szabadalmi irodalomban leírt eljárások szerint penicillin szulfoxidészterek gyűrűtágításával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárástökéletesítés legelőnyösebb cefalosporin kiin-35 dulási anyagai az I általános képlettel írhatók le, amely képletben R jelentése olyan aminoadipoilcsoport, amelyben az aminocsoport nitrogénje 1 —8 szénatomos alka-40 noil-, 6—12 szénatomos aroil-, 1—4 szénatomos arkiloxikarbonil-, 6—12 szénatomos ariloxikarbonilcsoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogénatommal, előnyösen klórral vagy brómmal, nitro- vagy 1—3 szénatomos alkiloxi-45 csoportokkal van szubsztituálva. R jelentése lehet továbbá 2—8 szénatomos alkanoil-, 2—8 szénatomos alfamono- vagy dihalogén-alkanoil-csoport, valamint II, III és IV 50 általános képletű csoport, amely képletben Y oxigénatom, kénatom vagy szén-szén kötést jelent, n egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3 lehet, de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot 55 jelent, m egész szám, melynek értéke 1, 2 vagy 3, Q jelentése amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, R jelentheti másrészről a cefalosporin készítéséhez használt penicillinből származó acilcsoportot is, 60 X jelentése 2—6 szénatomos alkanoiloxi-, 2—6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6—12 szénatomos tioaroiloxi-, 1—3 szénatomos alkiloxitionokarboniltio-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, 1—6 szénatomos alkiltiocsoport, hidrogénatom, 65 továbbá hidroxil- vagy merkaptocsoport lehet. 3