167410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(aminofenilamino)-3-AZA-1-tiacikloalkánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

167410 5 6 Hígítószerként az összes olyan hígítószer szóba jön, amely az a) és b) reakcióban közömbös, így szénhidrogének, például benzol vagy ligroin, éterek, például dietiléter vagy dioxán, halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid, észterek, például etilacetát, alkoholok, például metanol, etanol vagy propanol és a víz. Hígítószerként a fentiekben megnevezett hígítószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Az a) és b) eljárásokban a tiokarbamidok ciklizálására savként vizes vagy vízmentes erős savak, így például sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, polifoszforsav, kénsav, benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav jön szóba. A ciklizálás során a reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a hígítószer forráspontján végezzük a reakciót. Gyakran előnyös, ha a reakciót hűtés közben kezdjük. A c) el járás változat megvalósításakor 1 mól VI általános képletű vegyületre körülbelül 1 mól alkilezőszert adagolunk. A reakciót 0°C és 120 °C közötti, előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, előnyösen valamely közömbös szerves oldószer, például valamely éter, így dietiléter vagy tetrehidrofurán vagy valamely alkilnitril, így acetonitril jelenlétében. A d) el járás változatban a nitro-vegyületek és/ vagy azok sóinak redukcióját ismert módon végezzük. A redukciót előnyösen katalitikusan, például nemesfém-katalizátorokkal valósítjuk meg, adott esetben hígítószerek, így alkoholok, például metanol, etanol, etanolos sósav, éterek, így például tetrahidrofurán jelenlétében, körülbelül 0°C és 100 °C közötti, előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt, például 1—100, előnyösen 60—80 att nyomáson. A reakciót megvalósíthatjuk cinkkel sósavban és ón(II)-kloriddal, előnyösen vizes közegben. Ezen túlmenően a redukciót megvalósíthatjuk nátriumszulfiddal, például alkoholokban, így például metanolban és etanolban, éterekben, így például tetrahidrofuránban, körülbelül 20 °C ós 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a hígítószer forráspontján. Redukálószerként alkalmazhatunk továbbá komplex fémhidrideket, így például nátriumboronátot. A redukciótokkor előnyösen körülbelül 20 °G és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A IX és X általános képletű vegyületek reakciójakor a reagenseket előnyösen moláris mennyiségekben adagoljuk. A reakcióhőmérsóklet körülbelül 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 20 °C és 90 °C közötti. Oldószerként az összes olyan közömbös szerves oldószert alkalmazhatjuk, amely a reakcióval szemben közömbös. Példaképpen megnevezzük a rövidszénláncú alifás alkoholokat, így például metanolt, etanolt, aromás szénhidrogéneket, így például benzolt és toluolt, petrolértert, klórozott szénhidrogéneket, így például kloroformot és metilénkloridot, valamint a tetrametilénszulfont. X általános képletű acilező,- illetve szulfonálószerként különösen előnyösen alkalmazhatjuk az alábbiakat: rövidszénláncú alkilpiroszénsavésztereket, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, rövidszénláncú klórhangyasavalkilésztereket, ahol az alkilcsoport előnyösen 2—4 szénatomot tartalmaz, a rövidszénláncú alkilkarbonsavkloridokat, és- bro-5 midokat, ahol az alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomos, a hangyasav-alkilésztereket, ahol az alkilcsoport 1—4 szénatomot tartalmaz, a metánszulfonsavkloridot, benzoilkloridot és ecetsavanhidridet. Az e) eljárásváltozatban a hidrolízist előnyösen 10 erős savak, így sósav vagy kénsav jelenlétében valósítjuk meg. Oldószerként vizet vagy víz és vízzel elegyedő alkoholok, például metanol vagy etanol elegyeit alkalmazhatjuk. A hidrolízist előnyösen az oldószer forráspontján valósítjuk meg. 15 Az új hatóanyagok példáiként megnevezzük az alábbiakat: 2-(4-karbetoxiaminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, valamint a megfelelő hidroklorid, 2-(4-aminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, 20 2-(4-benzoilaminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, valamint a megfelelő hidroklorid és a naftalindiszulfonát, 2-[4-(2-furilkarbonil)-aminofenilimino]-N-metil-tiazolidin, 25 valamint a megfelelő hidroklorid, 2-(4-acetilaminofenüimino)-N-metü-tiazolidin, valamint a megfelelő hidroklorid, 2-(4-karbetoxi-3-klór-aminofenilimino)-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 30 2-(4-amino-3-klóraminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, 2-(4-formilaminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, 2-(4-karbetoxifenilimino)-N-metil-4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin, 35 2-(4-aminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, 2-(4-izobutilaminofenilimino)-N-metil-tiazolidin, 2-[4-(4-klórbenzoilamino)-fenüimino]-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 2-[4-(3-klórbenzoilamino)-fenilimino]-N-metil-40 -tiazolidin-hidroklorid, 2-[4-(2-klórbenzoilamino)-fenüimino]-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 2-[4-(-4metilbenzoilamino)-fenilimino]-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 45 2- [4-(3-metilbenzoilamino)-fenilimino]-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 2- [4-(2-metilbenzoilamino)-fenilimino ]-N-metil-tiazolidin-hidroklorid, 2-[4-(2,6-diklórbenzoilamino)-fenilimino]-N-metil-50 -tizazolidin-hidroklorid. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nematódákkal szemben nagyon jó hatást mutatnak. Nagyon meglepő és előre nem várható volt, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében a 55 fenilimino-3-aza-l-tia-cikloalkánok fenilgyűrűjébe amino-, acilamino- vagy szulfonilaminocsoportot bevíve nagy féregűző hatás lép fel. Meg kell továbbá jegyeznünk, hogy a vegyületek lényegesen jobb hatást mutatnak, mint az azonos hatásirányú ismert 60 féregűzőszerek, így például a befénium-hidroxinaftoát, fenilén-diizotiocianát-(l,4), tiabendazolok és piperazin. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek például az alábbi nematódákkal szemben mu-65 tatnak meglepő módon jó hatást: 3