167410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(aminofenilamino)-3-AZA-1-tiacikloalkánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

167410 7 8 1. Dochnius-fajok (például Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Bunostomum trigonocephalum) 2. Trichostrongylidák (például Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Nematospiroides dubius) 3. Strongylidák (például Oesophagostomum columbianum) 4. Rhabditis-fajok (például Strongyloides ratti) 5. Ascaridák (például Toxocara canis, Toxoscaris leonina, Ascaris suum) 6. Bélgiliszták (például Aspiculuris tetraptera) 7. Heterakis-fajok (például Heterakis spumosa) 8. Mariák (például Litomosoides carinii, Dipetalonema witei) A vegyületek hatékonyságát állatkísérletben határoztuk meg orális és parenterális adagolás esetén, parazitákkal erősen megfertőzött kísérleti állatokon. Az alkalmazott adagokat a kísérleti állatok nagyon jól elviselték. A találmány szerinti hatóanyagokat jó eredménynyel alkalmazhatjuk féregűzőszerként mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Az új hatóanyagokat a szokásos módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Az új hatóanyagokat önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. A vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal kombinálva tablettákká, kapszulákká, szemcsékké, vizes szuszpenziókká, injektálható oldatokká, emulziókká és szuszpenziókká, elixírekké, szirupokká, pasztákká és hasonlókká alakíthatjuk. Az ilyen hordozóanyagok magukban foglalják a szilárd hígítószereket vagy töltőanyagokat, steril, vizes közegeket, valamint a különböző nem mérgező szerves oldószereket és hasonlókat. Az orálisan alkalmazható tabletták és hasonlók természetesen édesítőszert és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagnak a keverék összmennyiségére számítva körülbelül 0,5—90 súly% koncentrációban kell jelen lennie, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt adag beadható legyen. A készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagokat összekeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal és adott esetben emulgálószereket ós/vagy diszpergálószereket is használunk, mimellett ha hígítószerként vizetalkalmazunk, adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk segédoldószerként. Segédanyagként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így parafinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró (szírámolaj) alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol) ós víz, szilárd hordozóanyagok, így például természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej-ésszőllőcukor); emulgálószerek, így nem ionos és anionos emulgátorok (például polioxietilénzsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és a csúsztatószerek (például magnéziumsztearátok, talkum, sztearinsav és nátriumlaurinszulfát). Orális adagolás esetén a tabletták a fentiekben 5 megnevezett hordozóanyagokon kívül természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, különböző egyéb anyagokkal együtt, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, 10 zselatinnal és hasonlókkal. Alkalmazhatunk továbbá csúsztatószereket is a tablettázáshoz, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Az orális adagolásra szánt vizes szuszpenziók és 15 elixírek esetén a hatóanyagokat a fenti segédanyagokon kívül különböző ízjavító szerekkel vagy színezőanyagokkal keverhetjük össze. Parenterális adagolás céljára a hatóanyagok oldatait alkalmas folyékony hordozóanyagokkal össze-20 keverve alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat kapszulák, tabletták, pasztillák, drazsék stb. alakjában vagy ampullákban szerelhetjük ki, például adagolási egységek alakjában, ahol az egyes alkalmazási egységeket úgy választjuk 25 meg, hogy azok az aktív alkotórész egyszeri adagját szolgáltassák. Az új vegyületek a készítményekben előfordulhatnak egyéb ismert hatóanyagokkal összekeverve is. Az új hatóanyagokat a szokásos módon alkalmaz-30 hatjuk. Az adagolás előnyösen orálisan történik, adagolhatjuk azonban a hatóanyagot parenterálisan, különösen szubkután is. Jó eredmény eléréséhez általában előnyösnek bizonyult, ha naponta körülbelül 1—100 mg ható-35 anyag/testsúly kg mennyiségben adagoltuk a vegyületeket. Adott esetben azonban szükség lehet arra, hogy a megadott mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, illetve az adagolási mód-40 tói, valamint az állatfajtól és annak a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, illetve a kiszerelés módjától és az adagolás idejétől, illetve intervallumától függően. Néhány esetben tehát elegendő lehet, ha a megadott legkisebb mennyiségnél kevesebbet adunk 45 be, míg más esetekben túl kell lépni a megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek alkalmazásakor ajánlatos, ha azt naponta több adagra osztjuk el. Az ember- és állatgyógyászatban ugyanolyan menynyiségekre van szükség. 50 A találmány szerinti hatóanyagok féregűző hatását az alábbi kísérleti eredményekkel szemléltetjük. A. példa Dochnius-fajokkal végzett kísérlet/kutya Ancylostoma caninummal vagy Uncinaria steno-55 cephala-val kísérleti úton megfertőzött kutyákat kezeltünk a paraziták prepatenciájának lejátszódása után. A hatóanyagot tiszta hatóanyagként zselatin-kapszulában adagoltuk orálisan. 60 A hatékonysági fokot úgy határozzuk meg, hogy megszámoljuk a kezelés után kihajtott és (boncolás után) a kísérleti állatban maradt férgeket, majd kiszámítjuk a kihajtott férgeket százalékban. Az alábbi I. táblázatban megadjuk a hatóanya-65 gokat, a parazitát és azt a legkisebb adagot, amely 4