167410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(aminofenilamino)-3-AZA-1-tiacikloalkánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
167410 3 4 köt vagy pedig hidroxilcsoportot jelent — hidroxilcsoportot tartalmazó oldószer, így víz, metanol, etanol vagy savak hatására, adott esetben megnövelt hőmérsékleten ciklizálunk, a terméket kívánt esetben savakkal a megfelelő sókká alakítjuk vagy b) IV általános kópletű feniltiokarbamidokat — ahol R és R4 a fenti jelentésű — V általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — ahol X és n a fenti jelentésű és Y" jelentése megegyezik X jelentésével vagy pedig aminocsoportot képvisel — adott esetben savak jelenlétében, a kapott reakcióterméket kívánt esetben savakkal a megfelelő sókká alakítjuk, vagy^ c) VI általános képletű 2-(aminofenilimino)-3--aza-1-tia-cikloalkánokat — ahol R1, R 4 és n a fenti jelentésű — VII általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk — ahol R a fenti jelentésű és B reakcióképes észtercsoportot, így például halogénatomot, előnyösen klór- és brómatomot, arilszulfoniloxi-, például benzolszulfoniloxi-, toziloxi- vagy alkilszulfoniloxi-, például metánszulfoniloxicsoportot jelent —, a kapott reakciótermékeket kívánt esetben savakkal a megfelelő sókká alakítjuk, vagy d) VIII általános képletű 2-(4-nitrofenilimino)-3-aza-l-tia-cikloalkánokat — ahol R, R4 és n a fenti jelentésű — a szokásos módon redukáljuk és az így kapott IX általános képletű aminokat — ahol R, R4 és n jelentése a fenti — adott esetben általános képletű acilező- vagy szulfonilezőszerekkel reagáltatjuk — ahol Z —COR 2 vagy —S02 R 3 csoportot jelent, ahol R 2 és R 3 jelentése a fenti ós Y valamely reakcióképes savcsoportot képvisel— adott esetben valamely oldószer és/ vagy valamely savmegkötőszer jelenlétében és a kapott reakcióterméket kívánt esetben savval a megfelelő sóvá alakítjuk, vagy e) XI általános kópletű vegyületeket — ahol R2, R4 és n a fenti jelentésű — ismert módon hidrolizálunk. A találmány szerinti hatóanyagok nematódákkal szemben nagyon jó hatást mutatnak. Nagyon meglepő és előre nem volt látható, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében a fenilimino-3-aza-l-tia-cikloalkánok fenilgyűrűjébe amino-, acilaminovagy szulfonilaminocsoportot bevíve féregűző hatás lép fel. Ezenkívül utalnunk kell arra, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása lényegesen jobb, mint az azonos hatásirányú ismert féregűzőszereké, így például a befénium-hidroxinaftoáté, fenilén-diizotiocianát(l,4)-é, tiabendazoloké és piperaziné. a) Ha az a) el járás változatban kiindulási anyagként N-(4-karbetoxiaminofenil)-N'-metil-N'-(/5--hidroxietil)-tiokarbamidot alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. b) Ha a b) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként N-(4-karbetoxiaminofenil)-N'-metíl-tiokarbamidot és 1,2-dibrómetánt alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet szemlélteti. c) Ha a c) el járás változatban kiindulási anyagokként 2-(4-karbetoxiaminofenilimino)-tiazolidint és metiljodidot alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti C) reakcióegyenlet ábrázolja. e) Ha az e) eljárásváltozatban kiindulási anyagként 2-(4-karbetoxiaminofenilimino)-N-metil-tiaz0-lidint alkalmazunk és forrásban levő koncentrált sólidint alkalmazunk és forrásban levő koncentrált sósavval hidrolizáljuk, a reakció a csatolt rajz sze-5 rinti E) reakcióegyenlet értelmében megy végbe. Az á), b), c), d) és e) eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagokat a III—XI képletek egyértelműen meghatározzák. Az a)—d) eljárásváltozatok kiindulási anyaga-10 ként alkalmazott vegyületek ismertek vagy ismert módokon állíthatók elő. Az a) el járás változatban alkalmazott tiokarbamidokat fenilizocianátok és aminoalkoholok, illetve aminoalkilamidok 10 °C és 50 °C közötti, előnyösen 15 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így például éterekben, különösen tetrahidrofuránban végzett óvatos elegyítésében állíthatjuk elő a csatolt rajz szerinti F) reakcióegyenlettel szemléltetett reakció értel-20 mében, ahol a képletekben R1 —R 5 , n és X a fenti jelentésű. Ha a III általános képletben X hidroxilcsoportot jelent, tionilhalogeniddel, előnyösen tionilkloriddal, közömbös oldószerekben végzett reakcióval a meg-25 felelő, halogénatommal szubsztituált vegyületet állíthatjuk elő belőle. A b) eljárásváltozatban alkalmazott tiokarbamidokat ugyanolyan módon állíthatjuk elő, mint az a) eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anya-30 gokat, fenilizocianátokból és primer aminokból a csatolt rajz szerinti G) reakcióegyenlettel ábrázolt reakció értelmében. A c) eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anyagokat a legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, 35 hogy fenüizocianátokat az a) és b) eljárásokban ismertetett reakciókörülmények között primer aminoalkoholokkal reagáltatunk, majd a terméket tionilhalogeniddel, előnyösen tionilkloriddal hozzuk reakcióba közömbös szerves oldószerben, megnövelt 40 hőmérsékleten, például forrásban levő metilénkloridban. Ekkor a hidroxil-addíciós termék a megfelelő klórtartalmú vegyületté alakul. Az elkülönített klórtartalmú terméket vízben forralva gyűrűzáró reakció megy végbe, a megfelelő, VI általános 45 képletű 2-fenilimino-3-aza-l-tia-cikloalkán keletkezik. A reakciólépéseket a csatolt rajz szerinti H/ reakcióegyenlet írja le, ahol a képletekben R1 , R 4 és n a fenti jelentésű és X' klór-, bróm-, jódatomot, előnyösen klóratomot jelent. 50 A d) eljárásváltozatban alkalmazott nitro-vegyületeket p-nitro-fenilizocianátokból és aminoalkoholokból állíthatjuk elő ugyanúgy, mint a c) eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anyagokat. Ezután a terméket előnyösen tionilhalogeniddel, külö-55 nősen tionilkloriddal reagáltatjuk, elkülönítjük és gyűrűzáró reakciónak vetjük alá, előnyösen forrásban levő vízben. Az eljárást a csatolt rajz szerinti J/ reakcióegyenlet írja le, ahol a képletekben R, R4 , n és X' a fenti jelentésű. 60 Az a) és b) eljárásváltozatokat, ahol tiokarbami• dókat ciklizálunk, megvalósíthatjuk hígítószerben vagy olvadékban, az alkalmas hígítószert a reakciókomponensek stabilitása és reakcióképessége határozza meg. Hígítószer alkalmazása célszerű, azon -65 ban nem feltétlenül szükséges. 2
