167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására

167402 9 10 lyett úgy is eljárhatunk, hogy az l-oktin-3-01--hidroxil-csoportját tri-izobutil-alumíniummal kom plex kötésbe visszük, amikor alumínium-alkoxikd és izobután gáz képződik, majd 1 mólekvivalens di-izobutil-alumíniumhidrid hozzáadásával előállítjuk a megfelelő vinü-alán-vegyületet. Ezt az eljárást a 4. példában részletesen ismertetjük. Az utóbbi eljárás előnye a fent ismertetettel összehasonlítva az, hogy a reakcióelegyben kisebb mennyiségű l-jód-3-hidroxi-oktán és dijód-3-hidroxi-oktán melléktermék képződik, és a vákuumdesztilláció során nagyobb hozammal különíthetjük el a kívánt 3-hidroxi-l-jód-transz-oktént. 4. példa 1,26 g (0,01 mól) l-oktin-3-ol 8 ml vízmentes heptánnal készített elegyébe 10—15°C-on 6,18 ml (0,03 mól) tri-izobutil-alumíniumot csepegtetünk. A reakcióelegyhez ezután 1,82 ml (0,01 mól) di-izobutil-alumíniumhidridet adunk, és az elegyet 2 órán át 50—55 °C-on tartjuk. Az oldatot lehűtjük, és a heptánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, —50°C-ra hűtjük, és 10,26 g (0,04 mól) jód 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az elegybe. A sötét oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és az alánvegyületet 20—30 °C-on 20%-os kénsavoldattal elbontjuk. Az izobután-fejlődés lelassulásakor a reakcióelegyet jégre öntjük és pentánnal négyszer extraháljuk. A pentános oldatokat egyesítjük, egymás után telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vizes nátriumtioszulfát-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A sötét, olajos maradékhoz a jód-3-hidroxi-oktán eltávolítása érdekében 0,005 mól trietilamint adunk, és az elegyet 16 órán át 90 °C-on tartjuk. A trietilamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A sötét, olajos maradók (3-hidroxi-l-jód-l-transzroktén, 1--oktin-3-ol, 3-hidroxi-l-jód- és 3-hidroxi-l,l-dijód-oktán elegye) legnagyobb része feloldódik a vizes fázisban. A teljes elegyet pentánnal extraháljuk. A pentános oldatot egymás után híg sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és a pentánt lepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 40— 50%-os hozammal tiszta 3-hidroxi-l-jód-l-transz-oktént kapunk, és kismennyiségű l-oktin-3-olt is visszanyerünk. A (III) általános képletű vegyületek közül az 1--oktin-3-ol a legelőnyösebb reagens. Előnyösen alkalmazhatók továbbá azok a (III) általános képletű vegyületek is, amelyekben X gyenge savakkal könnyen hidrolizálható nyíltláncú vagy gyűrűs étercsoportot vagy észter-csoportot jelent (ilyen vegyületek például a 3-aciloxi-l-oktin-származékok, így a 3-acetoxi-l-oktin). A komplexképző alumínium-vegyületet úgy váasztjuk meg, hogy az adott körülmények között a ehető legnagyobb hozamot biztosítsuk. Azt tapasztaltuk például, hogy ha 3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-oktint, 3-(a-etoxi)-etoxi-oktint vagy 3-acetoxi-1-oktint reagáltatunk alumíniumhidrid-származékokkal, a 3. példa utolsó bekezdésében leírt mód-5 szer jobb hozamot szolgáltat, mint a 4. példában ismertetett eljárás. Ha alumíniumhidrid-reagensként di-izobutil-alumíniumhidridet alkalmazunk, ezt a reagenst 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva minden esetben 2 mól mennyiségben 10 kell felhasználnunk. Ha reagensként tri-izobutilalumíniumot alkalmazunk, és az eljárást a 4. példában ismertetett módon végezzük, az alumíniumvegyület és a (III) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1 vagy annál nagyobb érték lehet. 15 Itt kell megemlítenünk, hogy R' telített szénhidrogén-láncként egyaránt jelenthet egyenes és elágazó láncú csoportokat. Ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületek például 4-, 5- vagy 6-metil-heptin-származékok is lehetnek. 20 A 4. példában ismertetett reakció, valamint a alumíniumhidridként di-izobutil-alumíniumhidridet alkalmazó eljárás hasonló a G. Zweifel és munkatársai korábban idézett közleményében ismertetett 25 általános módszerhez, azonban lényegbevágó különbségek is vannak az ismert és a találmány szerinti eljárás között. A találmány szerint kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 3-szubsztituált származókok átalakítására a G. Zweifel és munka-30 társai által kidolgozott eljárás nem alkalmas. A kívánt vegyület csak akkor állítható elő, ha egy mól kiindulási anyagra számítva két mól alumíniumvegyületet — nevezetesen di-izobutil-alumíniumhidridet — használnak fel. A találmány szerinti el-35 járásban alkalmazott trietilaminos kezeléssel továbbá a reakcióelegyből eltávolíthatjuk a szennyező melléktermékeket, és a kívánt vegyületet lényegében tiszta állapotban különíthetjük el. E műveletben trietilamin helyett egyéb bázikus trialkilamino-40 kat, például trimetilamint is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással igen könnyen állíthatjuk elő a kívánt vegyületek transz-izomerjeit. A prosztaglandin-származékok, illetve prosztaglan* 45 din-szerű hatással rendelkező vegyületek előállításához legcélszerűbben transz-konfigurációjú kiindulási anyagok használhatók fel. A találmány szerint előállított jódvegyületek igenkönnyen átalakíthatók a megfelelő lítium-vegyüle-50 tekké. A lítium-vegyületek előállítását az 5. példában ismertetjük részletesebben. 5. példa 55 Mechanikus keverővel és nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérrel felszerelt háromnyakú gömblombikba 4—6 mólekvivalens finom lítium-port és 1 mmól ,,viniljodid"-szárrnazékra számítva 2 ml mennyiségű, lítium-alumínium-hidridről frissen 60 desztillált vízmentes étert mérünk be. E műveleteket argon-atmoszférában végezzük. Az elegyhez jéghűtés és gyors keverés közben 1 mólekvivalens 3--hidroxi-l-jód-l-transz-oktén(„viniljodid"-reagens) — 2 ml/l mmól ,,viniljodid"-reagens mennyi-65 ségű — vízmentes dietiléterrel készített oldatát ad-5