167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására
16?402 1Í 12 juk. Néhány csepp ,,viniljodid"-reagens beadagolása után az elegyből mintát veszünk, és Gilmanpróbát végzünk. Ha pozitív reakciót kapunk, az adagolást folytatjuk, míg negatív reakció esetén az adagolást megszakítjuk, és a lítiumos oldatot tovább keverjük. Az elegyből időről időre mintát veszünk, Gilman-próbát végzünk, majd pozitív reakció elérésekor folytatjuk a viniljodid-reagens adagolását. A viniljodid-reagenst 2 óra alatt adagoljuk be, majd az oldatot jéghűtés közben további 4 órán át keverjük. A vinillítium-vegyületet tartalmazó oldatot ezután argon-atmoszférában üveggyapoton keresztül egy tároló lombikba szűrjük. A fenti reakcióban kapott 1-lítium-1-transz-okténből kiinduló prosztaglandin-szintézist a 6. példában ismertetjük. 6. példa 1,6127 g tri-n-butil-foszfin — réz(I)jodid komplex 21 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához nitrogénatmoszférában, —78 °C-on 34 ml 0,242 mólos éteres 1-lítium-l-transz-oktén-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig —78 °C-on keverjük, majd a sárga színű, vinil-réz-reagenst tartalmazó oldatba 1,33 g 2-(6'-karbetoxihexil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-)2-ciklopentén-l-on [a Chem. Comm. No. 4, 240. (1972) közleményben leírt módon előállított termék] 25 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot jégfürdő hőmérsékletére (0 °C) hagyjuk melegedni, és 1,5—2 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a réz komplexbe vitele céljából az oldathoz 28 ml 20%-os, vizes ammóniumklorid-oldatot (pH = 8,3) adunk. Az éteres fázist elválasztjuk a kék színű vizes fázistól, majd a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A vörösessárga, olajos maradékot 10 ml olyan elegyben oldjuk, amely 1:0,1 arányban 65:35 arányú ecetsav-víz elegyből és tetrahidrofuránból áll, és az oldatot éjszakán át 30 °C-on keverjük. [Ezt az eljárásmódot E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber U. Koelliber és N. Weishenker ismerteti a J. Am. Chem. Soc. 92, 397. (1970) szakcikkben.] Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradókot 1,9 X 10,2 cm méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot gradiens-rendszerrel eluáljuk (400 ml benzol az elegyítő térben és 400 ml 75:25 arányú benzoletilacetát elegy a szedőben). 7 ml-es eluátumfrakciókat gyűjtünk. A 33—48. frakciókból 155 mg, ultraibolya fényben pozitív reakciót adó anyagot különítünk el, amelynek fizikai állandói a következők: NMR (CD Cl3): d = 1,21 (t, 3, J = 3,5 Hz, CH3 ), 3,23 (m, 1, C—12 H—), 4,13 (q, 2, J = 6,7 Hz, CH3 CH 2 ), 5,62 (m, 2, C—13 és C—14 vinilprotonok), 6,17 (m,' 1, C—10 H—), 7,49 (m, 1, C—11 H—); tömegspektrum: m/e = 348; A alk - = 2170 Á max. (e 10 000). A fenti adatok alapján a termék dl-15-dezoxi-PGA^etilószter. A 65—100. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 717 mg terméket kapunk, amelynek fizikai 5 állandói a következők: NMR (CC14, 100 MHz): ő= l,21(t,3,J = 6,7Hz,CH3)4,13(q,2,J=6,7Hz, CH3 CH 2 ), 4,20 (m, 1, H—C—OH), 5,28 (d,d J12 , 13 = = 7 Hz, J13 , 14 = 16 Hz, — Qu =), 5,58 (dt, J13, 14 = = 16 Hz, J14 , 15 = 6 Hz, =C 14 J—); infravörös jo spektrum (Nujol): e = 962 cm-1 (transz —CH = CH—); tömégspektrum: molekula-ion m/e 366,28145 értéknél (C22 H 3g 0 4 képlet alapján számított érték: 366,27599). A fenti adatok alapján a termék dl-15-dezoxi-prosztaglandin-Ej-etilészter. 15 Ezt az észtert ismert módszerekkel, például észteráz-termelő mikroorganizmussal történő kezeléssel (Sih és munkatársai: Chem. Comm., lásd fent) könnyen átalakíthatjuk dl-15-dezoxi-PGE^é. A dl-l5-dezoxi-prosztaglandin-E1 farmakológiai 20 hatását tengerimalac-simaizmon vizsgáltuk J. W. Constantine [Journal Pharmacy et Pharmacology, 17, 3184. (1955)], illetve R. Patterson [Journ. Allergy, 29, 165. (1958)] módszerével. A dl-15--dezoxi-prosztaglandin-Ej^ ED50-értéke (a maximá-25 lis inger 50%-ának megfelelő hatást kiváltó dózis) két külön kísérletben 1,4X10~6 mól, illetve 1,06X XlO-6 mól volt; ennek megfelelően ez a vegyület eredményesen alkalmazható a gyógyászatban a természetes prosztaglandinok helyett a simaizmok 30 működését befolyásoló területeken. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a dl-15--dezoxi-prosztaglandin-Ej 15-ös helyzetű szénatomjára ismert allil-oxidációs módszerekkel, például szeléndioxidos oxidációval, n-bróm-szukcinimid és 35 ezüstacetát felhasználásával, vagy n-bróm-szukcinimid és ólomtetraacetát alkalmazásával (lásd Fieser és Fieser: Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc., 1967) hidroxil-csoportot vihetünk fel, és így prosztaglandin-E^et állíthatunk elő. 40 A dl-l5-dezoxi-PGA1 és -PGI^ sorozatba tartozó vegyületeket is könnyen előállíthatjuk önmagában ismert módszerekkel, például úgy, hogy a dl-15--dezoxi-PGEj-et savval PGAX sorozatba tartozó 45 vegyületté alakítjuk, majd e vegyületből bázis felhasználásával PGBX sorozatba tartozó vegyületet állítunk elő. A dl-l5-dezoxi-PGAx fizikai állandói: Ultraibolya spektrum: X 217 nm (e 10 500); infravörös spektrum (Nujol): 962 cm-1 (transz —CH = CH—), NMR-spektrum: 85,27 (a 13-as szénatomhoz kapcsolódó proton dublettjeinek egyi-55 ke), 85,58 (a 14-es szénatomhoz kapcsolódó proton dublettjeinek egyike), 87,49 (a 11-es szénatomhoz kapcsolódó proton dublettjeinek egyike), 6,17 (a 10-es szénatomhoz kapcsolódó proton dublettjeinek egyike), 3,23 (1, multipíett, a 12-es szénatomhoz 60 kapcsolódó proton sávja). Elemzés a C20 H 32 O 3 képlet alapján: számított: C = 74,96%; H = 10,06%; 65 talált: C = 75,02%; H = 10,24%. 6
