167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására
7 167402 8 (s, 2, 10 CH2), 4,13 (q, 2, J = 6,7 Hz, CH3CH 2 ), 7,0 (t, 1, J = 1 ós 1,5 Hz, vinil-proton); Am*f 1 = = 2320 Ä (e 12800); tömegspektrum: m/e = 252. A fenti adatok alapján a termék 2-(6'-karbetoxihexil)-2-ciklopentén-l,4-dion (8). Ezt a diont a következőképpen redukáljuk: 220 mg (1 mmól) frissen desztillált alumínium-izopropilát (fp.: 130—140 °C/7 Hgmm) és 10 ml vízmentes, kalciumhidridről frissen desztillált izopropanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, ós az elegybe 100 mg (0,4 mmól) (8) képletű diketon 1,5 ml vízmentes izopropanollal készített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Az izopropanolt 2 óra alatt rövid kolonnán lassan kidesztilláljuk, miközben az elegyhez friss izopropanolt adva a térfogatot állandó értéken tartjuk. Ezután az alkohol maradékát forgó bepárlón eltávolítjuk, és a maradékhoz 20 ml étert és 5 ml vizet adunk. Az elegyet 2n sósavoldattal megsavanyítjuk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az óteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 110 mg sárga, gumiszerű maradékot kapunk, amely a (10) és (11) képletű vegyület 2:1 arányú elegye. A gumiszerű maradékot 8:2 tórfogatarányú benzol-etilacetát elegyben oldjuk, és 3,81X63,5 cm méretű, 85 rész szilikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot két térfogatrész 8:2 arányú benzol-etilacetát eleggyel mossuk, és a kívánt 2-(6'-karboizopropoxihexil)-4--hidroxi-2-ciklopentén-l-ont (10) 35% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. NMR spektrum: olefin-proton 7,20 ppm-nél. A termék elkülönítése után az 1. példában leírt eljárás szerint tetrahidropropanilétert (4) állítunk elő, majd abból az ott ismertetett lépéseken keresztül dl-15-dezoxi-prosztaglandin-E^et készítünk. Az 1—3. példákban ismertetett eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. Az előző példákban reagensként felhasznált 1--lítium-1-transz-oktént a következőképpen állítjuk elő: mechanikus keverővel és nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérrel felszerelt háromnyakú gömblombikba 4—6 mólekvivalens finom lítium-port és 1 mmól ,,viniljodid"-vegyületre számítva 2 ml vízmentes, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált dietilétert töltünk. Ezt a műveletet és a következőket argon-atmoszférában végezzük. Az elegyet gyorsan keverjük, jéggel hűtjük, és 1 mólekvivalens 3-hidroxi-l-jód-l-transz-oktén („viniljodid"-vegyület)-! mmól „viniljodid"-vegyületre számítva 2 ml — vízmentes dietiléterrel készített oldatát adjuk hozzá. Néhány csepp reagens beadagolása után az elegyből mintát veszünk, és Gilman-próbát [J. Am. Chem. Soc. 47, 2002 (1925)] végzünk. Pozitív reakció esetén a „viniljodid"-vegyület adagolását folytatjuk. Ha negatív reakciót észlelünk, az adagolást leállítjuk, és a lítium-oldatot tovább keverjük. A Gilman-próbát időről időre megismételjük, és pozitív reakció fellépésekor kezdjük a „viniljodidreagens adagolását. A ,,viniljodid"-vegyületet 2 óra alatt adjuk az éteres oldathoz, és a reakcióelegyet jégfürdőn további 4 órán át keverjük. A reagálatlan lítiumot argon-gáz-atmoszférában üveggyapoton kiszűrjük, és a szűrletet argongáz-atmoszférában tároljuk. Felhasználás előtt a vinillítium-vegyületet tartalmazó oldatot a faktor meghatározása céljából sósavoldattal titráljuk. 5 A fenti reakcióban felhasznált „viniljodid"-reagenst G. Zweifel és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 89, 2753. (1967)]. valamint a következőkben ismertetésre kerülő eljárással állíthatjuk elő: 10 1 mólekvivalens l-oktin-3-ol, 100 mmól 1-oktin-3-olra számítva 40 ml, vízmentes heptánnal készített oldatához 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékle ten 2 mólekvivalens di-izobutil-alumíniumhidridet adunk. Az exoterm reakció lelassulásakor a reakció-15 elegyet mintegy 50 °C-ra melegítjük, és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A heptánt csökkentett nyomáson (0,2 Hgmm) lepároljuk, és a maradékot — 100 mmól di-izobutil-alumíniumhidridre számított 40 ml — vízmentes tetrahidrofuránnal 20 hígítjuk. A kapott oldathoz —50 °C-on, lassú ütemben 2 mólekvivalens jód, 100 mmól jódra számítva 40 ml, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az adagolás kezdetén a jód színe azonnal eltűnik, ós gáz — feltehetően hidrogén — fejlődik. 25 Körülbelül 1 mólekvivalens jód beadagolása után a gázfejlődés megszűnik, és a jód színe lényegesen lassabban tűnik el, végül a reakcióelegy vörösesre színeződik. A jód beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a 30 di-izobutil-alumíniumhidridet 20—30°C-on cseppenként adagolt 20%-os kénsavoldattal elbontjuk. Az izobután-fejlődés lelassulásakor a reakcióelegyet jég és 20%-os kénsavoldat elegyére öntjük. A kapott elegyet pentánnal ötször extraháljuk, a szerves 35 oldatokat egyesítjük, vizes nátriumtioszulfát-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az illékony anyagok eltávolítása után kapott 40 sárga, olajos maradék deuterokloroformban felvett NMR-spektruma szerint a termék kevés telített jodid-vegyületet, azaz 3-hidroxi-l-jód-oktánt és adott esetben l,l-dijód-3-hidroxi-oktánt is tartalmaz, a kívánt 3-hidroxi-l-jód-l-transz-okténen 45 kívül. A kapott termékből ezután elkülönítjük az adott esetben jelenlevő dijód-3-hidroxi-oktánt és a 3--hidroxi-1-jód-oktánt. A terméket 3—5-szörös fölöslegben vett trietilaminnal elegyítjük, és az elegyet 50 20 órán át mintegy 94 °C-on tartjuk. A trietilamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kis ideig rázzuk. A fekete, olajos maradék legnagyobb része feloldódik a vízben. A teljes elegyet pentánnal ötször extraháljuk, a szerves olda-55 tokát egyesítjük, egymás után híg sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vizes nátriumtioszulfát-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát 6° fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. 12,5 g (24,6%) tiszta 3-hidroxi-l-jód-1-transz-oktént kapunk. NMR: ő = 6,2 — 7,1 ppm (m, 2,4). 65 A fent ismertetett alumíniumhidrides kezelés he-4
