167399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2-(1-piperazinil)- tiazolok előállítására
167399 3 4 egy adott esetben víztartalmú alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy acetonban, dioxánban, benzolban, toluolban, xilolban vagy dimetilformamidban egy III általános képletű vegyülettel, illetve annak egy sójával, például hidrohalogenidjével reagáltatjuk. Erre a célra a II általános képletű vegyület reakcióképes észtereként előnyösen egy hidrogénhalogenid-észtert, különösen sósavésztert vagy p-toluolszulfonsav-észtert alkalmazunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vagy 120°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 75—100 °C-on melegítjük. A II általános képletű vegyületek hidrogénhalogenid-észterei alkalmazásakor az I általános képletű vegyület hidrohalogenid addíciós sóját kapjuk. Ha a találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában kívánjuk előállítani, célszerű a reakciót savmegkötő bázis, például trietilamin jelenlétében végrehajtani. A b) eljárásváltozatot például a következő módon hajthatjuk végre: A IV általános képletű piperazinszármazékot egy R2— CO—CHR2—SCN általános képletű vegyülettel előnyösen iners szerves oldószerben, például adott esetben vizes alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropilalkoholban, vagy acetonban, dioxánban, benzolban, toluolban, xilolban vagy dimetilformamidban reagáltatjuk azáltal, hogy a reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vagy 120 °C-ig terjedhető hőmérsékleten, előnyösen 75 és 100 °C között melegítjük. A c) eljárásváltozatot a következőképpen hajthatjuk végre: Egy IX általános képletű vegyületbe az R3 csoportot úgy vihetjük be, hogy például a IX általános képletű vegyületet az R3—OH általános képletű hidroxivegyület reakcióképes származékával, különösen hidrogénhalogenid- vagy kénsavészterével reagáltatjuk. A reakciót adott esetben egy iners oldószer, például egy alkohol, mint az etanol, vagy benzol, toluol, dioxán, vagy piridin jelenlétében, szobahőmérséklet és 120 °C között, előnyösen 50 és 80 °C között hajtjuk végre. Előnyös, ha savmegkötőszer, például l,8-bisz-(dimetilamino)-naftalin is jelen van. Alkilcsoportot redukciós alkilezéssel is bevihetünk olyan módon, hogy a IX általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten egy megfelelő aldehiddel és egyidejűleg katalizátor, például platinaoxid jelenlétében hidrogénnel vagy egy redukálószerrel, például hangyasavval reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a szubsztituálatlan vegyületet 90%-os hangyasavban oldjuk, és 5—20 óra hosszat 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján a megfelelő aldehiddel melegítjük. Hidroxialkil-csoport bevitelére a IX általános képletű vegyületet alkilénoxiddal is reagáltathatjuk; a reakciót ilyenkor célszerűen szerves oldószerben, például alkoholban, mint amilyen a metanol, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti eljárásókkal kapott olyan I általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R3 hidroxilcsoportot is tartalmaz, ismert módon, savanhidrid vagy savhalogenid, például savklorid vagy savbromid segítségével, oldószerben, például benzolban vagy piridinben acilezhetők. 5 Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű alkoholok hidrogénhalogenid észtereit úgy kapjuk, hogy egy VII általános képletű karbonsavkloridot egy R2CHN 2 általános képletű diazoalkánnal reagáltatunk, majd a 10 kapott RjCO—CR2 =N 2 általános képletű diazoketont egy hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk. Ezekben a képletekben Rx és R 2 a fenti jelentésűek. Azoknak a II általános képletű alkoholoknak a hidrogénhalogenid észterei, amelyek képletében a 15 karbonilcsoporton kívül tercier szónatom is van (Rx tercier alkilcsoport), közvetlen halogénezéssel, például egy halogénnel vagy egy halogénezőszerrel, például szulfurilkloriddal is előállíthatók a megfelelő alkilketonokból, és adott esetben elkülönítés 20 nélkül reagáltathatok a III általános képletű tiokarbamidszármazékkal. A II általános képletű alkoholok egyéb észtereit, például toluolszulfonsavószterét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő hidrogénhalogenidésztert egy má-25 sik sav, például toluolszulfonsav, sójával, elsősorban nátriumsójával reagáltatjuk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt III általános képletű tiokarbamid-származékok előállítására például egy IV általános kép-30 létű piperazinszármazékot ammóniumtiocianát tömény vizes oldatával több óra hosszat melegítünk. A b) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként használt Rx — CO—CHR2—SCN általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy II általános 35 képletű alkohol reakcióképes észterét (lásd az a) eljárásváltozatot) tiociánsavval vagy egy tiocianáttal, elsősorban kálium- vagy ammóniumtiocianáttal iners oldószerben, például adott esetben vizes etanolban vagy dioxánban szobahőmérséklet és 40 80 °C között, előnyösen 70 °C-on reagáltatunk. A ka -pott terméket feldolgozása előtt nem kell elkülöníteni. A c) el járás változatban kiindulási anyagként használt IX általános képletű vegyületek részben 45 a 462 176 számú svájci szabadalmi leírásból ismertek, illetve előállíthatók az I általános képletű vegyületekhez hasonló módon, például úgy, hogy az a) el járás változat szerint a piperazin tiokarbamid-származékát használjuk kiindulási anyagként, vagy 50 a b) eljárás változathoz hasonlóan, de IV általános képletű vegyület helyett piperazint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek ismert módon, például extrahálással, kicsapással, sóképzéssel különíthetők el, majd ismert mó-55 don, például átkristályosítással tisztíthatók. Az előállított savaddíciós sókból felszabadított I általános képletű bázisok szobahőmérsékleten szilárd, kristályos vagy olajos anyagok, és alkalmas 60 szervetlen vagy szerves savakkal más savaddíciós sókká alakíthatók át. Erre a célra alkalmas szervetlen savak például a hidrogénhalogenidek, kénsav, salétromsav, foszforsav; szerves savak, például a toluolszulfonsav, ecetsav, maionsav, borostyánkő-65 sav, almasav, maleinsav, borkősav. 2
