167399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2-(1-piperazinil)- tiazolok előállítására

5 167399 6 A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületek kitűnnek előnyös farmakodinamikai hatásaikkal. Különösen a központi idegrendrendszerre gyakorolnak érős hatást. Állatkísérletekben az I általános képletű vegyületek az állatok éberségét fokozzák. A hatás a Caviezel és Baillod által leírt [Pharm. Acta. Helv. 33, 465 (1958)] próbában a kísérleti egerek fokozott spontán aktivitásában nyilvánul meg. Például 2--(4-metil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-dihidroklorid 0,27 mg/kg perorális adagban a mozgási aktivitást 100%-kal növeli. Ugyanez a vegyület egerek étvágyát 3,4 mg/kg és patkányok étvágyát 3,6 mg/kg mennyiségben perorálisan beadva 50%-kal csökkenti [Stille és Lauener, Helv. Physiol. Acta 22, G46—C47 (1964)]. A közölt hatások alapján az I általános képletű vegyületek az ingergátlás leküzdésére, valamint a geriátriában a depressziók és magatartásbeli zavarok megszüntetésére és az éberség fokozására javaihatók. Azonkívül étvágycsökkentőként alkalmazhatók kóros elhízás ellen. A fent megnevezett vegyület a J. H. Gaddum és munkatársai által leírt [Brit. J. Pharmacol. 9, 175 és 240 (1954)] próbában 0,0148 jUg/ml adagban 50%-kal csökkenti az izolált patkánymóh szerotonin okozta kontrakcióját. A patkánymancs-ödéma próbában [W. Doepfner és munkatársai, Internat. Arch. Allergy 12, 89 (1958)] 10 mg/kg i. p. adag 50%-kal gátolja a szerotonin okozta ödémát. Szerotonin-antagonisztikus hatásuk révén az új vegyületek migrén megszüntetésére is használhatók. A fenti alkalmazásokban a beadott mennyiség a használt vegyülettől, a beadás módjától és a kezelésmódtól függ. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha az állatkísérletekben az I általános képletű vegyületeket 0,1—30 mg/kg adagban alkalmazzuk. Nagyobb emlősöknél naponta 5—2000 mg beadása javasolható. Ez a naponta beadandó menynyiség kisebb adagokra elosztva naponta 1—5-ször vagy késleltetett hatású alakban is beadható. Az egységadag, például egy perorális beadásra alkalmas tabletta 1—2000 mg hatóanyagot tartalmazhat farmakológiailag elfogadható, alkalmas segédanyagokkal együtt (ilyenek lehetnek például a laktóz, kukoricakeményítő, talkum, magnéziumsztearát stb.). Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik alakjában is beadhatók, a sók hatékonysága ugyanolyan, mint a szabad bázisoké. Az I általános képletű vegyületeket és sóikat perorálisan tabletta, granulátum, kapszula vagy drazsé alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok alakjában lehet beadni. Egy tabletta például 20 mg 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-hidrokloridot, 70 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot és 0,1 mg magnéziumsztearátot tartalmazhat. Az ismert módon előállított tabletta kettős rovátkával van ellátva. A következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, szobahőmérséklet más megjelölés híján 20 és 30 °C közötti hőmérsékletet jelent. A szokásosan alkalmazott vákuum más megállapítás híján 8—20 Torr nyomásnak felel meg. 1. példa 5 2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol 1,34 g klórpinakolint 15 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 1,6 g 4-metil-piperazinil-l-tiokarboxamidot adunk, és a reakciókeveréket 1 10 óra hosszat vízfürdőn forraljuk. Ezután lehűtjük, és a zavarosodás megmaradásáig dietilétert adunk hozzá, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-hidroklo-15 rid olvadáspontja 206°. A hidrokloridhoz vizes nátriumhidroxid-oldatot adva felszabadíthatjuk a szabad bázist. Forráspontja 0,2 Torr nyomáson 97—99°. 20 2. példa 2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-ciklohexil-tiazol 4,8 g klórmetil-ciklohexil-ketont 25 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz 4,8 g 4-metil-l-25 -piperazinil-tiokarboxamidot adunk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd gyengén savas kémhatásig etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá, szűrjük, és a szüredéket jégfürdőben hűtjük. A kivált kristály 30 okát aktív szénnel kezeljük, és vízmentes etanolból izopropiléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A kapott 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-ciklohexil-tiazol-hidroklorid olvadáspontja 205—210°. Ahidrokloridból nátriumhidroxid vizes oldatával felsza-35 badítható a szabad bázis. 3. példa 2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-40 -tiazol 5 g 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-tiokarboxamid-tiocianátot hozzáadunk 3,6 g brómpinakolin 70 ml etanollal készült oldatához, a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 45 vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot kevés vízben oldjuk, és kloroform és nátriumhidroxid tömény vizes oldata között megosztjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajhoz 50 etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk, és az oldatot bepároljuk. A kapott maradékot kevés vízmentes alkohol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 2- [4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-tiazol-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 55 133—142°. A dihidrokloridból nátriumhidroxid vizes oldatával felszabadítható a szabad bázis. 4. példa 60 2-(4-Metil-l-piperazinil)-4-izopropil-tiazol 3,6 g l-klór-3-metil-bután-2-ont 25 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz 4,8 g 4-metil-l-piperazinil-tiokarboxamidot adunk. A kapott reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben 65 forraljuk, majd forrón megszűrjük, a szüredékhez 3