167390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-3-piperazinil-ciklobután-1-olok előállítására

25 167390 26 Grignard-reakcióval 4-izopropil-brómbenzollal tetrahidrofuránban. Kitermelés 20%. Olvadáspontja 118-120° (petroléterből). 90. példa l-(4-Klór-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3[4-(2-piridil>piperazinil)]-ciklobutan-1-ol Készül az 1. példával analóg módon 2,2,4,4-tet • r a met il - 3 - [ 4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutanonból Grignard-reakcióval 4-klórbrómbenzollal éterben. Kitermelés 25%. Olvadáspontja 151-152° (etanolból). 91. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1 -ol Készül a 72. példával analóg módon 1-fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(3-benziloxi-2-piridil>piperazinil]-ciklobutan-l-ol metanol és víz 9:1 arányú elegyében szobahőmérsékleten palládiumszénneí hidrogénezve. Tisztítása oszlopkromatografálással történik. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 196—197°. 92. példa l-(4-Hidroxi-fenil>2,2,4,4-tetrametil-3--[4-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1-ol Készül a 72. példával analóg módon l-(4-hidroxi-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(3-benziloxi-2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol metanol és víz 9 :1 arányú elegyében szobahőmérsékleten palládiumszénnel hidrogénezve. Tisztítása oszlopkromatografálással történik. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 218-220°. 93. példa 1 -Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(4-izopropoxi-fenil)-piperazinil]-ciklobutan-1 -ol 1,0 g (2,6 mmól) l-fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-•(4-hidroxi-fenil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol, 0,4 g (3,0 mmól) izopropilbromid, 0,4 g (2,6 mmól) káliumkarbonát és 100 ml etanol keverékét keverés közben 16 óra hosszat forraljuk. A csapadékot kiszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és háromszor 2n nátriumhidroxid-oldattal és egyszer vízzel extraháljuk. A szerves fázisból szárítás és bepárlás után elkülönítjük a nyers terméket. Metanolból való átkristályosítás után 0,6 g (55%) színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 105-106°. 94. példa l-(4-Etoxi-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3--[4-(2-piridil)-piperazinil]-5 -ciklobután-1-ol 1,0 g (2,6 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol 1,5 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal készült ol-10 datához 5°-on lassan hozzáadunk 0,4

g (2,6 mmól) dietilszulfáíot. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 3 órán át 80°-on melegítjük. A reakciókeveréket kétszer benzollal extraháljuk, a benzolos fázist hígított nátrium-15 hidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradék petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik. 0,1 g (9%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 114-115°. 95. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametií-3-[4-(3-metoxi-2-25 -piridil)-piperazinilj-ciklobután-l-ol 1,1 g (0,026 mól) diazometán (készül nitrózometilkarbamidból és káliumhidroxidból) 60 ml éterrel készült oldatához 0°-on hozzáadjuk 1,5 g 30 (0,004 mól) l-fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol 25 ml etanollal készült oldatát, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, még két óra hosszat keverjük, és jégecet hozzáadásával elbontjuk a felesleges diazometánt. A 35 reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 n sósavban oldjuk, az oldatot éterrel extraháljuk, a vizes fázist híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket éterrel való háromszori extrákcióval elkülönítjük. Az éteres 40 oldatból kapott nyers terméket etilacetátban oldjuk, és éteres hidrogénklorid hozzáadásával dihidrokloriddá alakítjuk. 1,2 g (65%) kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 238°. 96. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(3-karbetoxi-50 -2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol 1,0 g (3,5 mmól) l-fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-piperazinil-ciklobutan-1-olt (op. 172-174°) és 0,8 g (3,5 mmól) 2-bróm-piridin-3-karbonsav-etilésztert 55 10 ml vízmentes xilolban 17 órán át 100°-on melegítünk. A reakciókeverékhez 30 ml etilacetátot adunk, háromszor híg nátriumkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist választótölcsérben elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban be-60 pároljuk. A maradékból kovasavgélen való oszlopkromatografálással (kifejlesztőszer 9 :1 arányú benzol-aceton-elegy) elkülönítjük a cím szerinti terméket, és acetonból átkristályosítjuk. 0,6 g (40%) színtelen kristályt kapunk. Olvadáspontja 65 171-172°. 13