167385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-fluor- 11béta-hidroxi-szteroidok előállítására
5 167385 6 és aceton/hexánból átkristályosítva 1,20 g 11/3-hidroxi-21 -valeriloxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspont 152,5-153 C°. [a]}? = +120° (kloroform). UV: e243 = 14800 (metanol). A következő példák megvilágítják a találmány szerinti eljárást. 1. példa a) 2,0 g 6a-fluor-21 -valeriloxi-16a-metil-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont 80 ml dioxánban és 20 ml vízben oldunk és 2,0 g N-bróm-szukcinimidet, valamint 2,0 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd nátriumszulfáttartalmú vízzel kicsapjuk. A képződött csapadékot leszivatjuk és metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,4 g 6a-fluor-9a-bróm-l l/J-hidroxi-21-valeriloxi-l 6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion nyersterméket kapunk. b) A kapott termék 2,4 g-ját 48 ml tetrahidrofuránban oldjuk és hozzáadunk 17 ml tributil-ón-hidridet. 80 C°-ra melegítjük és 2 órás reakcióidő után hozzáadunk 10 mg azo-diizobutironitrilt. További óra múlva a reakció befejeződik. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal kristályosítjuk. A kitermelés 1,83 g 6a-fluor-ll/3--hidroxi-21-valeriloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20--dion. Olvadáspont 201,6 C°. [a]ls =+114° (kloroform). UV: e242 = 16000 (metanol). 2. példa a) 1,5 g 6a-fluor-21-trimetilacetoxi-16a-metil-l,-4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont az la) példában leírt körülmények között brórn-hidrinné alakítunk át. A kitermelés 1,7 g 6a-fluor-9a-bróm-llj3-hidroxi-21-trimetilacetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion nyerstermék. b) A kapott termék 1,7 g-ját 37,5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 3,75 ml tributil-ón-hidridet és 0,05 ml di-terc-butil-peroxidot adunk és 30 percig forraljuk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kristálypépet leszivatjuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,32 g 6 a-fluor-11 ß-hidroxi-21-trimetilacetoxi-16a-metil-1,4--pregnadién-3,20-dion. a ^ Olvadáspont 169,5 C°. [a]tf = +103° (kloroform). UV: e241 =15200 (metanol). 3. példa 2,2 g 6a-fluor-9a-klór-l lj3-hidroxi-l 6a-metil-21--hexanoiloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont (3 426 128 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 10 ml tributil-ón-hidridet és 50 mg azo-diizobutironitrilt adunk és 3 óráig forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kristályos terméket izoláljuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,73 g 6a-fluor-11 0-hidroxi-21 -hexanoiloxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont 243,2 C°. [a]?>5 =+118 0 (kloroform). UV: e240 = 15100 (metanol). 4. példa 10 2,41 g 6a-fluor-9a-bróm-ll/3-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont (1 211 194 sz. NSZK-beli közzétételi irat) 48 ml tetrahidrofuránban oldunk. 4,8 ml tributil-ón-hidrid hozzáadása 15 után az oldatot 5 óráig forraljuk. Az oldószer lepárolása után a maradékot hexánnal kezeljük, a kristályos terméket elválasztjuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 1,69 6a-fluor-ll/3--hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-20 -dión. Olvadáspont 230,3 C°. [aß 5 = +117° (kloroform). UV: e24o =15800 (metanol). 25 5. példa 2,5 g 6a-fluor-9a-bróm-l l/3-hidroxi-21 -acetoxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont (1 211 194 sz. NSZK-beli közzétételi irat) 50 ml tetrahidrofurán-30 ban oldunk és 10 ml tributil-ón-hidridet, valamint 50 mg azo-diizobutironitrilt adunk hozzá. 30 percig forraljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kristályos terméket elválasztjuk és aceton/hexánból átkris-35 tályosítjuk. A kitermelés 1,93 g 6a-fluor-llj3-hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-dion. Olvadáspont 259,7 C°. [a)hs =+168° (kloroform.). UV: ej 3 6 = 14700 (metanol). 6. példa 750 mg 6a-fluor-9a-bróm-11/3,17a-dihidroxi-21 --acetoxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont [J. 45 Amer. Chem. Soc.82, 2318 (I960)] az 5. példában leírtak szerint tributil-ón-hidriddel reagáltatunk. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 478 mg 6a-fluor-ll/Í,17a-dihidroxi-21--acetoxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion. 50 Olvadáspont 241,3 C°. [a]hs =+74° (kloroform). UV: e242 = 15800 (metanol). 7. példa 55 950 mg 6a-fluor-9a-bróm-llj3,17a-dihidroxi-21--acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont (1 090 661 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat) az 5. példában leírt körülmények között tributil-60 -ón-hidriddel redukálunk. A nyersterméket acetonhexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 655 mg 6a-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-21-acetoxi-l ,4-pregnadién-3,20-dion. . Olvadáspont 241,0 C°. [a]ls =+110C° (dioxán). 65 UV: e242 = 17000 (metanol). 3
