167385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-fluor- 11béta-hidroxi-szteroidok előállítására
3 !67385 . 4 szubsztituáltak is lehetnek. Alkalmasak a cikloalifás, aromás, vegyesen aromás-alifás vagy heterociklusos savak is, melyek ugyancsak szokásos módon szubsztituáltak lehetnek. Az Rí, R2 és/vagy R3 aciloxi-csoportok képzésénél előnyben. részesített savak például: ecetsav, propionsav, valeriánsav, kapronsav, önántsav, undecilsav, olajsav, trimetil-ecetsav, halogén-ecetsav, ciklopentil-propionsav, fenil-propionsav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, dialkil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, borostyánkősav, benzoesav és mások. A találmány szerint előállított előnyben részesített termékek kiindulási anyagai tehát a III általános képletű szteroidok. Ismeretes, hogy 9a-bróm-l l/J-hidroxi-4-pregnén-3,20-dionból a brómatom trifenil-ón-hidrid segítségével eltávolítható [Barton és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc. 88, 3016 (1966)]. Ha ezt a reakciót a megfelelő 6a-fluor-vegyülettel hajtjuk végre, akkor a 9-helyzetű halogénatom kívül a 6-fluorátom is hidrogénatommal helyettesítődik, saját kísérleteink tanúsága szerint (vesd össze az A példával). A találmány célkitűzése olyan dehalogénezőszer keresése volt, amley a 6a-flúor-9a-(-klór, -bróm vagy-jód)-110-hidroxi-3-oxo-A4 -szteroidokról csak a 9-helyzetű halogénatomot hasítja le, de a 6-helyzetű fluoratomot nem támadja meg. A találmány szerinti eljárás fenti célkitűzésének megvalósításához a megfelelő I általános képletű 6a-fluor-9a-(-klór, -bróm vagy -jód)-l 10-hidroxi-szteroidokat egy trialkil-ón-hidriddel kezeljük, előnyösen valamely gyökképző reagens jelenlétében. Meglepő volt, hogy a trialkil-ón-hidrid csak a 9a-helyzetű klór-, bróm- vagy jódatomot távolítja el, míg a 6-helyzetű fluoratomot érintetlenül hagyja. A trifenil-ón-hidriddel végbemenő reakcióhoz hasonlóan a fluoratom lehasadása is várható volt, különösen mivel allilhelyzet következtében reakciókészsége megnő. A találmányunk szerinti új eljárással előállítható vegyületek már ismertek. így például a 6a-fluor-16a-metil-l-dehidro-kortikoszteront (Fluocortolon néven forgalomba hozott termék) és ennek észtereit ismerteti B. Helwig: Moderne Arzneimittel c. könyvében (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft MBH, Stuttgart, 1969), és megadja az említett vegyületek részletes indikációit is. Ezek a vegyületek ismert módon például úgy állíthatók elő, hogy a 6a-fluor-16a-metil-21-acetoxi-4-pregnén-3,20-diont 11/3-helyzetben mikrobiológiai úton hidroxilezik, majd mikroorganizmusokkal az 1,2-helyzetben dehidrogénezik és végül a 21-hidroxil-csoportot acilezik (1 169 444 és 1 211 194 sz. NSZK-beli közzétételi irat). Ennél a reakciósorozatnál a 11/Miidroxil-csoport mikrobiológiai bevitele befolyásolja elsősorban a kitermelést, mivel az összes gombatörzs hajlamos mellékreakcióra, melynek során kisebb-nagyobb mennyiségben 7a-, 9a-, 11a- és 14a-hidroxilezett termék is keletkezik [Liebig Ann, 726, (1969) 168, Synthesis 1969, 120.]. Ennek következménye, hogy a Fluocortolon-észter összkitermelése kereken csupán 35%. Ezzel szemben ugyancsak 6a-fluor-16a-metil-21-•acetoxi-4-pregnén,3,20-dionból kiindulva, a kiindulóanyagot fermentálással Epifluocortolonná alakítva (1 909 152 sz. NSZK-beli nyilvánosságra-5 hozatali irat), ennek észterezése (1 643 022 és 6 668 691 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), a 11-mezilát előállítása, a A9(ll)-telítetlen vegyület előállítása és brómhidrin-képzése után a találmányunk szerinti eljárással végzett dehalogé-10 nézéssel a Fluocortolon-észterek mintegy 60% összkihozatallal állíthatók elő. A találmány szerinti reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási szteroidot alkalmas oldószerben oldjuk és trialkil-ón-hidridet adunk 15 hozzá. Alkalmas trialkil-ón-hidrid például a trimetil-ón-hidrid, trietil-ón-hidrid és tributil-ón-hidrid, melyek közül viszonylagosan könnyű hozzáférhetősége miatt az utóbbit részesítjük előnyben. * 20 A reakciót előnyösen egy gyökképző reagens jelenlétében hajtjuk végre, ami azonban nem zárja ki, hogy a találmány szerinti reakciót anélkül folytassuk le, adott esetben hosszabb reakcióidőt alkalmazva. Alkalmas gyökképző reagens az azo-di-25 izobutironitril, di-terc-butil-peroxid és ultraibolya-besugárzás. Szükség esetén azonban a találmány szerinti eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy a trialkil-ón-hidridet csak a találmány szerinti reakció folya-30 mán hozzuk létre. Ebből a célból a feloldott kiindulási szteroidhoz megfelelő trialkil-ón-oxidot és polimetil-sziloxánt adunk. Ezen eljárásváltozat előnye, hogy a bomlékony trialkil-ón-hidrideket nem kell előzetesen izolálni. 35 A találmány szerinti eljáráshoz olyan oldószerek használhatók, melyek a reagensekkel szemben közömbösek, például éterek, mint dietil-éter vagy glikoléter, ciklusos éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán és szénhidrogének, mint hexán vagy 40 benzol. Alkalmasak azonban alkoholok is, mint etanol vagy glikol, vagy nitrilek, mint acetonitril. A találmány szerinti eljárást célszerűen szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten hajtjuk végre. A felső hőmérsékleti határ a reakcióelegy forrás-45 pontja. A reakció azonban szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten is végbemegy, de ilyenkor adott esetben a reakcióidő igen hosszú. A találmány szerint előállítható vegyületek vagy maguk értékes gyógyszerek, mint például gyulladás-50 csökkentő szerek, vagy pedig közbenső termékek ezek előállításához. A példa 55 2,3 g 6a-fluor-9a-bróm-11 0-hidroxi-21 -valeriloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont (önmagában ismert módon 6a-fluor-21-valeriloxi-16a-metil-1,4,9(1 l)-pregnatriénből előállítva, N-bróm-szukci-60 nimides kezeléssel vizes dioxánban) 46 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 14,5 ml trifenil-ón-hidridet és 50 mg azo-diizobutironitrilt. 20 percig 80 C°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen 65 kromatografáljuk. 21-26% aceton/hexánnal eluálva 2
