167381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidro- 1-szubsztituált 4-oxokinolin-3-karbonsav származékok előállítására
3 167381 4 képletű szabad savat. A hidrolízist az észterek hidrolízisinéi általánosan használt eljárásokkal hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásnál az észtert vízzel reagáltatjuk, és a hidrolízist előnyösen savas vegyület, mint szervetlen savak (pl. sósav, kénsav stb.) vagy lúg, mint alkálifémhidroxidok jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti (I) általános képletű 1,4-dihidro-l-szubsztituált-4-oxokinolin-3-karbonsav-származékok erős baktériumellenes hatású új vegyületek a 10 standard in vitro bakteriológiai vizsgálatok szerint. Gram-negatív baktáriumokkal, pl. Escherichia coli-val és Proteus mirabilis-szel szemben 0,0001—1,0 mg/cm3 koncentrációban baktériumellenes hatásúak. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai adatai a következők: 1. Minimális gátló koncentráció ' (mcg/ml) 37 C°-on való, 24 órás tenyésztés után Vizsgált mikroorganizmusok 10. példa 14. példa 4. példa 7. példa szerinti szerinti szerinti szerinti vegyület vegyület vegyület vegyület Staphylococcus aureus 209P 25 25 6,25 100 Escherichia coli NTHJ 50 12,5 0,78 6,25 Klebsiella pneumonia 602 3,13 12,5 0,78 3,13 Proteus mirabilis 2425 50 200 0,78 12,5 Proteus vulgaris HX19 1,56 6,25 0,39 3,13 Pseudomonas aeruginosa 104 >200 200 12,5 100 2. Toxicitás Spragne-Dewly nőstény patkányoknak (5 patkány képez egy vizsgált csoportot), a 4. példa 35 szerinti vegyületet adagoltuk 1000 mg/kg és 2000 mg/kg dózis-szintnél, illetve a 3 287 458 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti B vegyületet, 500 és 1000 mg/kg dózis-szintnél. Az adagolást 7 egymást követő napon át 40 folytattuk. Azok a csoportok, amelyek az ismert B vegyületet kapták, 500 mg/kg és 1000 mg mennyiségben, jelentős testsúly csökkenést mutatott, az a csoport pedig, amely 1000 mg/kg B vegyületet kapott, 45 50%-ban elpusztult. Másrészről, mindkét vizsgált csoportnál, amelyeknek a leírás 4. példája szerinti vegyületet adagoltuk, csak csekély mértékű testsúly-növekedés 50 gátlás volt megfigyelhető. Az egyéb eredmények azt mutatják, hogy az ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitással rendelkeznek. 55 A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák. 1. példa 60 33 g 5-(2,2-biszetoxikarbonil-vinilamino)-2,3-dihidrobenzofurán és 330 ml foszforoxiklorid keverékét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. A reakció befejeződése után a feleslegben 65 levő foszforoxikloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott, maradékhoz jeges vizet adunk. A keverék pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízze.1 mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva etil-9-klór-l,2-diHidrofuro[3,2-f]kinolin-8-karboxilátot és etil-8-klór-2,3-dihidrofuro[2,3-g]kinolin-7-karboxilátot tartalmazó 29,5 g sötétvörös színű szilárd anyagot kapunk. Az etil-9-klór-l ,2-dihidrofuro[3,2-f]kinolin-8-karboxilátot szilikagéloszlopon eluensként izopropilétert használva tisztítjuk, így 8g (az elméletinek 27%-a) sárga színű tűket kapunk, amelynek olvadáspontja 98-99 C°. A C14 H 12 0 3 NC1 képletre vonatkozó elemanalízis eredménye: számított: C 60,55% H 4,36% N 5,04% Cl 12,77% Talált: C 60,66%, H 4,45% N 5,05% Cl 12,80 Az etil-8-klór-2,3-dihidrofuro[2,3-g]kinolin-7--karboxilátot eluensként etilacetátot használva tisztítjuk, így 14,6 g (az elméletinek 50%-a) sárga színű prizmákat kapunk, amelynek olvadáspontja 85-87 C°. A C14 H 12 0 3 NC1 képletre vonatkozó elemanalízis eredménye: számított: talált: C 60,55% N 5,04% C 60,26% N 4,98% H 4,36% Cl 12,77% H 4,45% Cl 12,56% 2
