167380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butirofenon-származékok előállítására
5 167380 6 1. példa 5 g 2-metil-3-[7-(4'-piperidino-4'-karbamoil-piperidino)-propil]-6-fluor-indol-hidrokloridot 140 ml ecetsavban oldunk. Az oldaton jegesvizes hűtés közben 10-20 C°-on 2-3% ózontartalmú oxigént buborékoltatunk át, miközben a reakcióelegy fokozatosan mégvörösödik és a szín időnként elhalványodik. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátós extraktból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a viszkózus olajos maradékot etanolos sósavval kezeljük. A kapott y -( 4' - p i p e r idino-4'-karbamoil-piperidino)-2-acetamino-4-íluor-butirofenon-hidroklorid 233-238 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 75%. 2. példa 2-metil-3-[7-(4'-piperidino-4'-aminometil-piperidino)-propil]-6-fluor-indolt az 1.. példában ismertetett eljárással analóg módon oxidálunk. A kapott 7-(4'-piperidino-4'-aminometil-piperidino)-2-acetamino-4-fluor-butirofenon-hidroklorid 290 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 70%. 3. példa A) 78,9 g 4-fluor-2-nitro-fenil-aceton és 800 ml 80 térfogat%-os ecetsav-oldathoz 70-80 C°-on részletekben 140g cinkport adunk. Az adagolás befejezése után a fürdő hőmérsékletét 85—90 C°-ra emeljük, majd a melegítést további 1 órán át folytatjuk. A forró elegyet szűrjük és a cink feleslegét kevés etanollal és éterrel mossuk. A szűrletet 1 liter vízzel hígítjuk. A kapott 6-fluor-2--metil-indol 97-99 C°-on olvad. B) 9,8 g magnéziumból és 62,7 g etiljodidból 100 ml vízmentes éterben etilmagnéziumjodid-oldatot készítünk, melyhez keverés közben 40,0 g 6-fluor-2-metil-indol és 130 ml vízmentes éter oldatát adjuk 2-5 C°-on. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet az etán-fejlődés megszűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük és 24,5 g 0-klór-propionitrilnek 50 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük be 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan áz éter forráspontjára emeljük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kiváló terméket 50 ml nedves éter, 50 ml víz és 40 ml 2 n ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. Nyers olaj alakjában /3-(6-fluor-2-metil-indolil)-propionitrilt kapunk. IRpCN 2230 cm"1 C) 54,0 g nyers 0-(6-fluor-2: metil-3-indolil)-propionitril és 500 ml 20%-os vizes káliumhidroxid-oldat elegyét az ammóniafejlődés megszűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot (az átalakulatlan, és visszanyert 6-fluor-2-metil-indolt) leszűrjük és a szűrletet tömény sósav lassú hozzáadásával erős keverés közben megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A kapott (3- ( 6 - fluor-2-metil-3-indolil)-propionsav 131-133 C°-on olvad. 4. példa A) 5,72 g lítiumalumíniumhidrid és 200 ml víz-10 mentes éter elegyéhez keverés közben 22,1 g 0-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propionsav és 200 ml vízmentes éter oldatát adjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő enyhe forralás közben. A keverést és melegítést 5 órán át folytatjuk, majd 15 jéghűtés közben víz és éter elegyét adjuk hozzá. Az éteres réteget elválasztjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olajat vákuumban ledesztilláljuk. A kapott 6-fluor-2-metil-3-(7-hidroxipropil)-indol forráspontja 180—190 C°/0,7 Hgmm, a termék állás 20 közben megszilárdul, op.: 66,5-68,5 C°. B) 10,35 g 6-fluor-2-metil-3-(7-hidroxi-propil)-indol és 100 g piridin oldatához keverés közben 19,0 g p-toluolszulfonilkloridot adunk 30C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet 25 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot híg sósavval mossuk és vákuumban bepároljuk. Nyers olaj alakjában 6-fluor-2-metil-3-(7-toluolszulfoniloxi-propil)-indolt kapunk. 30 Az ily módon kapott tozilátot 150 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverés közben 10,5 g lítiumkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük és éterrel 35 extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 6-fluor-2-metil-3-(7-klór-propil)-indolt kapunk. Op.: 172-176 C0 /1,3 Hgmm. 5. példa 4,5 g 6-fluor-2-metil-3-(7-klór-propil)-indol, 3,8 g 4-karbamoil-4-piperidino-piperidin, 2,4 g nátrium-45 karbonát, 0,1 g káliumjodid és 70 ml dimetilformamid elegyét keverés közben 12,5 órán át 80-90 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük és a kiváló olajos szilárd 2-metil-3--["7-(4'-piperidino-4'-karbamoil-piperidino)-propil]-6-50 -fluor-indolt leszűrjük, majd etanolos sósavval a hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 210 C°, kitermelés: 75%. 55 6. példa A) 11,1 g ß-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propionsav és 5,1 g trietilamin 70 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben —5 C°-nál alacso-60 nyabb hőmérsékleten 5,1 g klórhangyasav-etilészter és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd 10,6 g 4-piperidino-4-karbamoil-piperidin 300 ml 1 :1 arányú tetrahidrofurán-kloroform eleggyel képezett 65 oldatát adjuk hozzá 0C°-nál alacsonyabb hőmér-3
