167380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új butirofenon-származékok előállítására
3 167380 4 az alkalmazott oxidálószertől függ, ezért szükség esetén szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Előnyös oxidálószer és krómsav és az ózon. 5 Amennyiben a krómsavas oxidációt ecetsav jelenlétében végezzük el, a krómsavat előnyösen az ekvimoláris mennyiséghez viszonyított. 2—10-szeres feleslegben szobahőmérsékleten alkalmazhatjuk. A reakció általában 24 óra alatt véget ér. Ózon 10 felhasználása esetén előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyület vagy sója megfelelő oldószerrel (pl. hangyasawal, ecetsavval vagy széntetrakloriddal) képezett oldatán vagy szuszpenzióján szobahőmérsékleten, keverés 15 közben, ózonizált oxigént buborékoltatunk át. Az ily módon kapott (I) általános képletű acilezett amin-vegyületet a reakcióelegyből extrakcióval könnyen izolálhatjuk. Az izolált terméket 20 kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy sóképzéssel) továbbtisztíthatjuk. Az (I) általános képletű butirofenon-származékok előnyös képviselői az alábbi származékok: 25 7-(4'-piperidino-4'-karbamoil-piperidino)--2-acetamino-4-fluor-butirofenon, 7-(4'-piperidino-4'-aminometil-piperidino)-2-acetamino-4-fluor-butirofenon, 7-(4'-pirrolidino-4'-karbamoil-piperidino)- 30 -2-acetamino-4'-fluor-butirofenon, 7-(4'-morfolino-4'-karbamoil-piperidino)-2-acetamino-4-fluor-butirofenon, 7-(4'-pirrolidino-4'-aminometil-piperidino)-2-acetamino-4-fluor-butirofenon, 35 7-(4'-morfolino-4'-aminometil-piperidino)-2-acetamino-4-fluor-butirofenon. Az (I) általános képletű butirofenon-származékokat savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sókép- 40 zéshez szervetlen savakat (pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogénbromidot, tiociárisavat) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, citromsavat, almasavat, borkősavat, fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, glikolsavat, 45 benzoesavat, aszkorbinsavat stb.) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket pl. az A) vagy B) reakció-sémán feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. A reak- 50 ció-sémában Rj, R2, R 3 és R s jelentése a korábbiakban megadott, Z jelentése oxigénatom és X jelentése halogénatom vagy arilszulfoniloxi-csoport. Az A-sémán a Z helyén egy oxigénatomot és a B-sémán Z helyén két hidrogénatomot 55 tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Az A- és B-reakcióséma kiindulási • anyagainak előállítása a 3 238 215 sz. Amerikai Egyesült Ál- 60 lamok-beli szabadalmi leírásban, az 1164 828 sz. brit szabadalmi leírásban, az 1 447 152 sz. francia szabadalmi leírásban, valamint a J. Am. Chem. Soc. 66 (1944) 200 és J. Org. Chem. 28 (1963) 1384 és 2030 közleményekben került ismertetésre. 65 Az (I) általános képletű vegyületek állat-kísérletek szerint a központi és autonóm idegrendszerre többrétű depresszív hatást fejtenek ki. E vegyületek értékes neuroleptikus, trankvilláns, szedatív, analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk. A következő teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület: 1. példa szerint előállított vegyület B-vegyület: 2. példa szerint előállított vegyület C-vegyület: Floropipamide, a 3 041 344 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szereplő összehasonlító vegyület, 7-(4'-piperidino-4'-karbamoil-piperidino)-4-fluor-butirofenon. Az antiapomorfin-teszt irodalma a következő: Arzneimittelforschung 10, 1003-1005 (1960). A teszt eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza: Antiapomorfin-teszt 43 T , .< •sT adagolás) -5 S "S: ' 3 l I ß'2 | T~ & ED50 * J" S3 iJ LDso/ «J * (mg/kg) -gl 3 g-g 9 EPso gl A 85 3.35 >1000 >11.76 6.6 B 100 2.85 >1000 >10.0 5.6 C 285 1.0 > 160 1.78 1.0 A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek az antiapomorfin teszt során (központi idegrendszert csillapító hatás, különösen neuroleptikum esetében) sokkal hatékonyabbnak és egyúttal kevésbé toxikusnak bizonyultak, mint az ismert Floropipamide. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, a benzoil-csoport o-helyzetében acilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tehát az ismert származékokhoz képest erősebb neuroleptikus hatással, kisebb toxicitással és jobb terápiás indexszel rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké1. E készítmények a hatóanyagot és hígító-, hordozó-, sikosító-, töltő- és/vagy kötőanyagokat, valamint adott esetben stabilizáló- és emulgeálószereket tartalmazhatnak. A készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, ampulla stb. formájában készíthetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A 3—6. példákban az új kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be. 2
