167372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkil-3-fenil-pirrolidin-származékok előállítására
3 16/372 4 jelentésűek — egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R2, R 3 , R4, R 5 és n a fenti jelentésűek — oxidálunk, vagy d) az I általános képlet keretébe tartozó lg általános képletű vegyületek előállítására — ebben a 5 képletben R,, R2, R 3 , R s és B* a fenti jelentésűek - egy Ih általános képletű vegyületet, előnyösen mezi 1 csoporttal szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó alakban - ebben a képletben Rt , R 2 , R3 és R s a fenti jelentésűek - egy kevés 10 szénatomos alkálifémalkoholáttal éteresítünk, és kívánt esetben olyan If általános képletű vegyületekről, amelyek képletében Rt, R 2 , R 3 , R4, R s és n a fenti jelentésűek, és A11 1,3-dioxolán-2-ilidénvagy l,3-dioxán-2-ilidén-csoportot jelent, az le 15 általános képletű vegyületek előállítására a védőcsoportot lehasítjuk, és/vagy a kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóikká átalakítjuk. Az I általános képletű vegyületekben R, és R2 20 előnyösen hidrogén- vagy klóratomot jelent. R3 előnyösen hidrogénatomot képvisel. Rí, R2 és R 3 kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport jelentése esetén előnyösen 1—3 szénatomosak, és elsősorban metil- vagy metoxicso- 25 portot jelentenek. R4 előnyösen hidroxilcsoportot jelent, amely észterezve is lehet. Az R4 csoportban R6 -tal jelölt kevés szénatomos alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ha R4 alkoxicsoportot jelent, 30 akkor előnyösen 1-3 szénatomos, és elsősorban metoxicsoport lehet. Rs előnyösen fluoratom szubsztituenst képvisel. A előnyösen karbonilcsoportot jelent, és n értéke célszerűen 2. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban a II 35 általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel például iners szerves oldószerben, előnyösen magasabb hőmérsékleten reagáltathatjuk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például alkálikarbonát, mint a nátrium- vagy káliumkarbonát, 40 vagy szerves bázis, például piridin vagy trietilamin hozzáadásával előnyösen körülbelül 50 és 150 C° között végezzük. Iners oldószerként például aromás szénhidrogéneket, mint a benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogéneket, mint a kloroform, 45 ciklusos étereket, mint a tetrahidrofurán vagy dioxán, kevés szénatomos alkoholokat, mint az etanol, dimetilformamidot vagy acetont használhatunk. A karbonilcsoport védőcsoportjaként például ke- 50 tál ok alkalmasak, amelyek alacsony hőmérsékleten, előnyösen legfeljebb 25 C°-on és magas koncentrációjú savak alkalmazása nélkül lehasíthatok, így adott esetben kevés szénatomos egy vagy két értékű alkilalkoholok vegyes ketáljai. Előnyösek az 55 5-6 gyűrűtagú ciklusos ketálok, elsősorban a dioxolán. A reakció befejezése után a védőcsoportot a képződött nyers ketálról ismert módon hasítjuk le, például híg ásványi savakkal, mint a 2 n sósav, végzett hidrolízissel előnyösen 0 és 60 körülbelül 25 C° között. Ha az I általános képletű vegyületben R4 észtercsoportot tartalmaz, akkor a ketálhasítás reakciókörülményeit olyan enyhének kell választani, hogy az egyidejű észterlehasadást elkerüljük. 65 A b) eljárásváltozatot az észterezés, illetve karbaminátképzés szokásos módszerei szerint végezhetjük, például az Ic általános képletű vegyületet IVa általános képletű savanhidriddel vagy -halogeniddel - ebben a képletben Rg és X a fenti jelentésűek-, illetve IVb általános képletű alkilizocianáttal -ebben a képletben Rg a fenti jelentésű- körülbelül 10 és 80C° között, adott esetben iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a benzol vagy toluol, ciklusos éterben, mint a dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy halogénezett szénhidrogénben, mint a metilénklorid vagy kloroform, reagáltathatjuk, és a reakcióidő 1 és 50 óra között lehet. Az Ic általános képletű vegyületnek IVa általános képletű vegyülettel való észterezését adott esetben savmegkötőszer, például alkálikarbonát, mint a nátriumkarbonát, káliumkarbonát, vagy szerves bázis, mint a piridin vagy trietilamin hozzáadásával, amikor is az utóbbi ojdószerként is használható, végezhetjük. A c) eljárásváltozat szerint az V általános képletű vegyület szekunder* alkoholcsoportjának karbonilcsoporttá való átalakítását a ketonoknak alkoholokká történő átalakítására szokásos módszerekkel az alkoholok oxidálására alkalmas oxidál ósze re k felhasználásával végezhetjük. Például szervetlen oxidálószereket, mint a mangándioxid vagy krómsav, illetve kromát sav jelenlétében stb. alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult keton vagy aldehid használata alumíniumalkoholát jelenlétében, például aceton és alumíniumizopropilát alkalmazása Oppenauer szerint. Jól bevált a dimetilszulfoxid használata is. További alkalmas oxidálószerek a hidrogénperoxid, persavak stb. Az oxidációt iners oldószerben végezhetjük. Szervetlen oxidálószer használata esetén a reakciót előnyösen vizes^közegben, adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószerben, például acetonban vagy ecetsavban végezzük. A vízmentes közegben végzett oxidációhoz alkalmas oxidálószerek szénhidrogének, mint a petroléter, halogénezett szénhidrogének, mint a széntetraklorid vagy kloroform, aromás szénhidrogének, mint a benzol, aceton vagy piridin. Ha az V általános képletű vegyületben R4 hidroxilcsoportot jelent, akkor az oxidáció körülményeit kíméletesen kell megválasztani, hogy csak a -benzilalkohol-csoport károsodjon. Előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű, vagy csekély feleslegű oxidálószert alkalmazunk, és alacsony hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten dolgozunk. A szekunder benzilcsoport szelektív oxidálására kíméletes oxidációs módszerként elsősorban az Oppenauer-féle oxidáció, a dimetilszulfoxiddal végzett oxidáció vagy kromáttal piridinben végzett oxidáció alkalmas. A d) eljárásváltozat szerint az Ih általános képletű vegyületek éterezését az -éterképzés szokásos kíméletes módszerei szerint végezhetjük. A^ eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint például az Ih általános képletű vegyületet átalakítjuk szulfonsavészterré, és ezt ismert módon fémalkoholáttal reagáltatjuk. Az éterezést előnyösen iners oldószerben magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 50 és 150C° között végezzük. 2
