167365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alfa- amino-oxi- karbonsav-hidrazid-származékok és savaddiciós sóik előállítására

167365 G. P. Ellis éa G. B. West különböző nitrofurfurilidéncsoportot tartalmazó vegyületek bakteriosztatikus hatását tárgyalva, nem emiitik e csoportot tartalmazó vegyületek hatásosságát tuberkulózist okozó mikroorganizmusokra [Progress in Medicinal 5 Chemistry Vol 5. p. 348. London, Butterworths (1967)]. A találmány szerinti előállított (I) általános képletű vegyületekben az X csoportot közelebbről definiálva a cikloalkilidéncsoport 5—6 szénatomos 10 cikloalifás csoport, például ciklopentilidén vagy ciklohexilidén lehet. A helyettesített aza-cikloalkilidéncsoport valamely nitrogénen alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 5-6 tagú heterociklusos csoportot, például N-alkoxi-karbonil-piperidilidén- 15 -csoportot jelent. Ha X jelentése egyszer helyettesített metiléncsoport, akkor a metiléncsoport helyettesítői például a következők lehetnek: alkilcsoport, mint például metil, etil, n-propil, i-propil-, n-butil-, vagy i-butil-csoport és/vagy fenilcsoport, 20 ahol a fenilcsoporthoz halogénatom, vagy hidroxil-, nitro-vagy aminocsoport kapcsolódhat, vagy furilvagy nitrofurilcsoport. Az előbbi szubsztituensek valamely kombinációja esetén X jelentése többször helyettesített metiléncsoport. 25 R jelenthet hidrogénatomot, vagy benzilcsoportot, vagy adott esetben metil-tiocsoporttal helyettesített etil-, propil- vagy butil- csoportot. Minden olyan esetben, ha R nem hidrogénatomot jelent, aszimmetrikus szénatomot tartalmazó termék 30 keletkezik, mely a kiindulási anyagtól függően bármelyik antipód, illetve racém vegyületet lehet, az utóbbi önmagában ismert módon a diasztereomer sópárok módszerével razolválható. Y hidrogénatomot, Z hidrogénatomot vagy pi- 35 ridinkarbonsavból levezethető acilcsoportot, például izonikotinoilcsoportot jelent. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 40 a) egy (II) általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-hidrazid-származékot vagy savaddíciós sóját - ebben a képletben, R, Y és Z jelentése a fenti -egy (IV) általános képletű oxo-vegyülettel -ebben a képletben X jelentése azonos a fent meg- 45 adottal - reagáltatjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - ebben a képletben X és R jelentése a fenti, R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy vagy több halogénatommal 50 szubsztituált fenilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű hidrazin-származékkal — ebben a képletben Q hidrogénatomot vagy egy piridinkarbonsav acilcsoportját, vagy benzil-oxi-karbonil-védőcsoportot jelent — reagáltatunk és adott eset- 55 ben a védőcsoportot eltávolítjuk, és az a) vagy b) eljárásváltozatok bármelyikével kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sóból kívánt esetben a bázist felszabadítjuk és kívánt esetben 60 más savaddíciós sóját képezzük. A (III) általános képletű vegyületben R' közelebbi jelentése a következő: hidrogénatom, vagy metil-, etil-, propil-, vagy butil- csoport, vagy 65 helyettesített fenilcsoport, mint például triklórfenil-, trifluorfenil-, pentaklórfenil- vagy pentafluorfenilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületben Q jelenthet hidrogénatomot vagy piridinkarbonsavból levezethető acilcsoportot, például izonikotinoilcsoportot, vagy benzil-oxi-karbonil-védőcsoportot. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új. A kiindulási vegyületek részben újak, részben ismertek. A kiindulási vegyületek ismert módon, vagy ismert módszerekkel analóg módon, például a 160181 számú magyar szabadalmi leírás szerint vagy a példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő. Az a) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint úgy járunk el, hogy egy amino-oxi-csoportján szubsztituálatlan a-amino-oxi-karbonsav-hidrazid-származékot vagy valamely savaddíciós sóját a megfelelő oxo-vegyülettel vizes közegben és adott esetben savmegkötőszer vagy szerves bázis jelenlétében vagy szerves oldószerben és adott esetben az amino-oxicsoport bázikus disszociációs állandójánál nagyobb bázikus disszociációs állandójú szekunder vagy tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk. A reakciókeveréket 1-72 órán, előnyösen 16 órán át 0 és 40 C° előnyösen 20 C° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket bepárlással vagy kicsapással izoláljuk, adott esetben extrakcióval vagy kristályosítással tisztítjuk és kívánt esetben előnyösen valamely farmakológiai célra alkalmas addíciós sóvá, mint például hidrogénhalogenid-, szulfát-, hidrogénszulfát-, foszfát-, acetát-, citrát- vagy tartarát-sóvá alakítjuk. Az a) eljárásváltozat egy másik előnyös végrehajtási módja szerint a helyettesítetlen a-amino-oxi-karbonsav-hidrazid egy móljára számított két mól megfelelő oxovegyülettel valamely vízmentes alkohol, célszerűen etanol jelenlétében 30 percig emelt hőmérsékleten, előnyösen, az oldószer forrpontján reagáltatunk. Adott esetben, a reakcióelegyet 1-72 órán, előnyösen 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kívánt esetben alkoholból, vagy alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A b)eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint vagy egy előzetesen valamely aktívészterré, előnyösen pentaklórfenilészterré alakított, III általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-Schiff-bázist, vagy karboxilcsoportján N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel aktívált III általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-Schiff-bázist reagáltatunk szobahőmérsékleten valamely helyettesített hidrazinnal, előnyösen izonikotinsavhidraziddal valamely szerves oldószer, célszerűen dimetilformamid jelenlétében. A reakcióelegyet 1-72 órán át, előnyösen 16 órán át állni hagyjuk, a mellékterméket (pentaklórfenol vagy N,N'-diciklohexilkarbamid) extrakcióval vagy szűréssel távolítjuk el, a terméket bepárlás után extrakció vagy kristályosítás útján tisztítjuk. Hasonlóan járunk el, ha helyettesített hidrazinként N-benzil-oxi-karbonil-hidrazidot alkalmazunk, azzal a különbséggel, hogy a termékről savas hidrolízissel, célszerűen szerves oldószerben oldott hidrogén-halogeniddel, előnyösen jégecetes hidrogénbromiddal eltávolítjuk a védőcsoportot és 2