167354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkoholok és sóik előállítására
3 167354 4 1-f 3-klór-5-metil-4-metiltio-fenil>2--izopropilamino-etanol l-(4-izobutiltio-3-;netil-fenil>2-piperidino-etanol 1 -(4-n-butiltio-3-metil-fenil)-2-(3-metoxi- 5 propilamino)-etanol l-(3-metil-4-n-oktiltio-fenil)-2-piperidino-etanol l-(3-metil-4-metiltio-fenil)-2-n-oktilamino-etanol 10 l-(4-izopropiltio-3-metil-fenil)-2-n-oktilamino-etanol 1 -(3-metfl-4-metfltio-fenil)-2-(a-metil-3,4--diklórfeniletil-amino)-etanol l-(2-metil-4-metiltio-fenil)-2-n-oktilamino- 15 -etanol l-(4-n-hexiltio-3-metil-ferúl)-2-n-butilamino-etanol l-(3-metil-4-metilszulfonil-fenü)-2-izopropilamino-etanol 20 i-(3-metil-4-metiltio-fenil)-2-[4-(p-klór-fenil)-piperazino]-etanol l-(3-metil-4-metilszulfonil-fenil)-2-terc-butilamino-etanol 1 -(3-metoxi-4-metiltio-fenil)-2-piperidino- 25 -etanol 1 -(3-metil-4-metiltio-fenil)-2-(4-hidroxi-piperi dino)-etanol l-(3-klór-4-metiltio-fenil)-2-(N,N-dietilaminoetilamino)-etanol 30 l-(4-metiltio-fenil)-2-n-oktilamino-etanol l-(4-n-butiltio-3-metil-fenil)-2-diciklohexiiamino-etanol l-(3-klór-4-metiltio-fenil)-2-(3-hidroxipropilamino)-etanol 35 l-(4-n-butiltio-3-metil-fenil)-2-allilamino-etanol l-(3-klór-4-metil-fenil)-2-N-(l-fenil-2--aminopropanol)-etanol 1 -(3-klór-4-metiltio-fenil)-2-(3-N-morfolino*C propilamino)-etanol 1 -(3-klór-4-metiltio-fenil)-2-(l -metil-2-feniloxietilamino)-etanol l-(3-metil-4-metiltio-fenil)-2-N-imidazolil-etanol 45 l-(3-metil-4-metiltio-fenil>2-N<4-benzilpiperidino)-etanol l-(4-metiltio-3-nitro-fenil)-2-izopropilamino-etanol 1 -(3,4-dimetiltio-fenil)-2-terc-butilamino- 50 -etanol l-(3-fluor-4-metiltio-fenil)-2-izopropilamino-etanol l-(4-metiltio-3-trifluormetil-fenil)-2--izopropilamino-etanol 55 l-(4-acetiltio-3-metil-fenil)-2-terc-butil-amino-etanol l-(3-karboxi-4-metiltio-fenil)-2-piperidino-etanol 1 -(3-metil-4-metilszulfinil-fenil>2- 60 -izopropilamino-etanol l-(3-klór4-metiltio-fenil)-2-szek-butilamino--etanol l-(2-klór-4-metiltio-fenil)-2-szek-butilamino-etanol 65 l-(4-izopropiltio-3-metil-fenii)-2-n-butil-amino-etanol l-(4-n-butütio-3-metil-fenil)-2-(4-metilpiperidino)-etanol l-(4-izopropiltio-3-metil-fenil)-2-terc-butilamono-etanol l-(4-n-amfltio-3-metil-fenü)-2-n-butilamino-etanol l-(4-izopropiltio-3-metil-fenil)-2-ciklohexilaniino-etanol. A találmány kiterjed az (I) általános képletfí aminoalkoholok nem toxikus sóinak az előállítására is, az ilyen sók példáiként a hidrokloridok, hibrobromidok, foszfátok, szulfátok, oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, citrátok, maleátok stb. említhetők. A találmány szerint előállítható vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikailag aktív izomerek, racém-elegyek és diasztereoizomerek alakjában fordulhatnak elő. Mindezeknek a különféle izomer alakoknak az előállítása, illetve szétválasztása ugyancsak a találmány körébe tartozik. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4, R s és R 6 nem tartalmaz további aszimmetria-centrumot, az enantiomerek racém elegye alakjában nyerhetők, az ilyen elegyek jól ismert módszerekkel választhatók szét az egyes enantiomerekre, pl. valamely optikailag aktív savval való sóképzés és a diasztexeomer sók frakcionált kristályosítással, kromatográfiával és/vagy desztillációval történő szétválasztása útján. Rezolválószerként pl. a bórkősav, diacetil-bórkősav, dibenzoil-bórkősav, ditoluil-bórkősav, kámforszulfonsav, brómkámforszulfonsav, almasav vagy mandulasav optikailag aktív alakjai alkalmazhatók. Ha az (I) általános képletű vegyületekben az R4, Rs és R 6 helyettesítők egyike vagy többje további aszimmetria-centrumot tartalmaz, akkor a terméket két vagy több diasztereoizomer-elegy alakjában kaphatjuk. Az ilyen elegyek is könnyen szétválaszthatok frakcionált kristályosítás útján, majd az így kapott racém termékeket a már említett ismert eljárásokkal rezolválhatjuk az egyes optikai antipódokra. Ismeretes, hogy az l-aril-2-amino-etanolok különféle származékai a (3-adrenerg receptorokat blokkoló hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek minden esetben rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal, emellett mentesek a szimpatikomimetikus hatásoktól, másrészről további előnyös farmakológiai tulajdonságaik is vannak, amelyek megkülönböztetik őket a már ismert hasonló hatású termékektől. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az említett 0-adrenerg receptorokat blokkoló tulajdonságuk mellett elsősorban perifériás véredénytágító hatást mutatnak, amely már igen kis adagokban fellép. Azt találtuk továbbá, hogy ezek^ az új vegyületek a szívizom oxigén-szükségletét csökkenteni képesek. Minthogy az ilyenfajta /3-ádrenerg receptor-blokkoló szereket gyakran adják olyan ese-2
