167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
3 167336 4 termék szerkezetétől függ, nem az összes vegyület hatékony az összes baktériummal szemben. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel olyan új vegyületeket és új közbenső termékeket állítunk elő, ahol a végtermékek nemvárt antibakteriális tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti eljárásokat és a kiindulási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük. A cef-3-ém-4-karbonsav-mag 7-helyzetébe vagy a penam-3-karbonsav-mag 6-helyzetébe egyszerű módon vihetjük be a hidroximetilcsoportot a csatolt rajz szerint A) reakcióegyenlettel szemléltetett reakciósorozattal, ahol a képletekben M' benzil-, benzhidril-, trimetilszilil-, triklóretil-, metoximetil-, benzoilmetil- vagy metoxibenzil csoportot jelent és Y, G és E jelentése az alábbi. A kiindulási anyag 6-amino-penam-3-karbonsav vagy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavészter. A III általános képletben Z -C=(CH3 ) 2 vagy CH2 I =C-CH2A csoportot jelent, a penam-3-karbonsav- vagy cef-3-ém-4-karbonsav-szerkezetet képviseli. A szubsztituens a fenti jelentésű. A Z jelölés alkalmazása megfelelő, mert magában foglalja a gyűrűnek ezen a részén előforduló összes szubsztituenst mind a penam-3-karbonsav-, mind a cef-3-ém-4-karbonsav-sorozatban. A találmány szerinti eljárást, amely az aminocsoporton lejátszódó reakción alapszik, nem befolyásolja Z egy helyettesítője sem. Belátható, hogy a bejelentésben felsorolt szubsztituensek csak az előnyös foganatosítási módok szemléltetésére szolgálnak cs sok egyéb szubsztituenst is alkalmazhatunk. A reakció első lépésében alkalmazott IV általános képletű reagens előnyösen egy olyan aromás aldehid, amely legalább egy o- vagy p-elektronegativ szubsztituenst tartalmaz. Más szavakkal Y, G és E közül legalább egy az alábbi szubsztituensek egyikét jelenti, nitro-, metilszulfonjl-, karboxil-származék, így észter- vagy amidcsoport, cián-, halogénatom és hasonló. A Y, G és E csoportok közül a másik kettő vagy a fenti elektronegatív szubsztituensek egyike lehet, vagy pedig hidrogénatom. Az előnyös reagens a p-nitrobenzaldehid, ahol Y nitrocsoportot és G és E hidrogénatomot jelent. Egyéb karbonilcsoportot tartalmazó vegyületeket is alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásban, így például aldehideket és ketonokat, így acetont, hexafluoracetont vagy klorált, amely stabilis imino-származékokat képez. Előnyösen úgy járunk el, hogy a III általános képletű kiindulási anyagot és a IV általános képletű aromás aldehidet körülbelül ekvimoláris mennyiségben összekeverjük egymással valamely közömbös oldószerben. Alkalmas oldószer például a dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, benzol, toluol és hasonlók. A reakció könnyen lejátszódik szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban. Miután a reakció kondenzáció és egyensúlyi folyamat, valamint a reakciótermékek egyike víz, a vizet bármely ismert módon az aktív alkotórészek közül, így például azeotrop desztillációval, molekula-5 szitával vagy valamely borátészterrel eltávolíthatjuk. Az alkalmazott módszer a reakció pontos paramétereitől függ. A reakció végén az oldószert lepároljuk. Ezután az V általános képletű imino-származékot elkülönítjük és felhasználjuk a kö-10 vetkező lépésben. A következő lépésben az imino-nitrogénatommal szomszédos szénatomon levő hidroximetilcsoportot visszük be. Ez a reakció közömbös oldószer jelenlétében megy végbe, így a fentiekben említett lj5 oldószerek egyikében, és valamely szerves vagy szervetlen bázis szintén jelen van a reakcióban. Előnyösen szerves bázisokat használunk, így tercier aminokat vagy piridint. Tercier aminként előnyösen diizopropiletilamint használunk, bár más rövidszén-2Q láncú tercier alkilamint is alkalmazhatunk. Alkalmazhatunk ezenkívül szervetlen bázisokat is, így nátriumhidridet, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat. A reakciót megvalósíthatjuk például „lágy üveg "-ben 25 is, amely elegendő szervetlen bázist tartalmaz a reakció katalizálásához. Az V általános képletű imino-vegyülettel végzett reakcióban reagensként formaldehidet használunk a hidroximetil-szubsztituens előállításához. A VI álta-30 lános képletű vegyület új közbenső termék, amelyet elkülönítés és tisztítás után különböző eljárásoknak vethetünk alá egyéb értékes közbenső termékek és végtermékek előállítása céljából. A VI általános képletű vegyületeket tisztíthatjuk 35 kromatográfiásan vagy oly módon, hogy az imino-csoportot amino-csoporttá alakítjuk a VII általános képletű vegyületben, majd aromás aldehiddel hozzuk reakcióba, hogy újra előállítsuk az imino-szubsztituenst. Bár ez az utóbbi eljárás körül-40 menyes, a kitermelése nagy, ezért előnyös. Ha előállítottuk a tiszta VI általános képletű vegyületet - ahol Y, G, E, Z és M' a fenti jelentésű —, kétféle végtermékhez használhatjuk fel azt, olyan vegyületek előállítására, amelyek egy 45 hidroximetilcsoportot és a cef 3-ém-4-karbonsav-mag 7-helyzetében vagy a penam-3-karbonsavmag 6-helyzetében R-CH-C-N-csoportot tartal-X 0 H máznak vagy pedig olyan vegyületek előállítására, 50 amelyek a hidroximetilcsoport helyett szurfonátmetil-, metil-, aminometil-, azidometil- vagy halogénmetilcsoportot tartalmaznak. Ezek az utóbbi vegyületek sok új közbenső terméket és új végterméket foglalnak magukban. 35 A végtermékek első csoportját, azaz a VIII általános képletű vegyületeket- ahol R, X, Z és M' a fenti jelentésű — a csatolt rajz szerinti B reakciósorozat értelmében két módon állíthatjuk elő a VI általános képletű vegyületekből. A VI-»- VII-»• VIII reakcióút szerint először az aminocsoportot állítjuk elő, majd ezt N-acilezzük. ,, Az aminocsoport előállítását aminolízissel vagy hidrazinolízissel végezhetjük katalitikus mennyiségű 2
