167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
5 167336 6 sav jelenlétében. A reakcióhoz anilin-hidrokloridot használhatunk, amely amin-forrásként és savként is szolgál. Ha hidrazint vagy hidrazin-származékokat, így fenilhidrazint, 2,4-dinitrofenilhidrazint vagy hasonlókat használunk, savat adunk a reakcióelegyhez, például sósavat vagy p-toluolszulfonsavat. Egyéb hidrazinokat vagy aminokat is alkalmazhatunk. Előnyös reakcióközeg valamely rövidszénláncú alkanol, így metanol, etanol vagy hasonló vagy dimetoxietán vagy dimetilformamid. Az egyetlen feltétel, hogy ne menjen végbe nemkívánt hidrolízis és a gyűrűk ne hasadjanak fel. A végtermékben jelenlevő acilcsoportot ezután szubsztitúcióval visszük rá a cef-3-ém-4-karbonsavvagy penam-3-karbonsav-magra megfelelő savhalogenidet alkalmazva, így valamely acilkloridot. A VI->IX-»-X-»-VIII reakció sorozat sokkal bonyolultabb és közvetlen O-acilezést foglal magában, majd az acilcsoport átvándorol a nitrogénatomra az aminocsoport kialakítása után. Először a hidroximetilcsoportot acilezzük. A IX általános képletű vegyületben X és R jelentése megegyezik a VIII általános képletű vegyületben alkalmazott jelentésekkel, a IX általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk a VI általános képletű vegyületből, ha megfelelő savhalogenidet vagy savanhidridet használunk. Ezután a szabad aminocsoportot előnyösen hidrazinoljzissel alakítjuk ki a fentiekben ismertetett módon. A X általános képletű közbenső terméket, bár nem elég stabilis, elkülöníthetjük és O-acilezett termékként azonosíthatjuk. Az aminocsoport kialakítása után, sőt annak kialakítása közben az acilcsoport spontán a nitrogénatomra vándorol, így a kívánt VIII általános képletű végterméket kapjuk. A cefalosporin-mag 4-helyzetében (a penicillin-mag 3-helyzetében) levő szabad savcsoportot az imino-kondenzáció alatt M védőcsoporttal védjük, amelyet azután könnyen eltávolíthatunk és amely nem befolyásolja a reakciót. A védőcsoport a legelőnyösebben alkoholból származhat, így észter képződik. A penicillin-sorozat alkalmas észterei a benzil-, triklóretil-, trimetilszilil-, fenacil-, metoximetilészterek és hasonlók. A cefalosporin-sorozatban egyéb különösen alkalmas észterek a benzhidril- és p-metoxibenzilészter. A hidroximetilcsoport helyett szulfonilmetil-, halogénmetil-, aminometil-, azidometil- vagy metilszubsztituenst tartalmazó vegyületeket a csatolt rajz szerinti C) reakciósórozattal szemléltetett eljárásokkal állítjuk elő, ahol R' a XII általános képletben p-nitrofenil-, p-metilfenil-, metil- vagy trifluormetilcsoportot jelent, a többi jelölés megegyezik a fentiekben alkalmazott jelölésekkel. A hullámos vonalak a szerkezeti képlet kihagyott részeit jelölik, a vegyületeknek ez a része nem vesz részt á reakcióban. A C) reakciósorozaton szemléltetett első lépés, a VI általános képletű vegyületek átalakítása XII általános képletű vegyületekké a kulcslépés. A XII általános képletű vegyület a hidroximetilcsoport helyett annak szulfoniloximetil-származékát tartalmazza. Az előnyös szulfoniloximetilcsoportok például a nozilát-, tozilát-, mezilát- vagy triflátcsoport. Ezeket p-nitrobenzolszulfonükloridból (R'=p:nitrofenilcsoport), p-toluolszulfonilkloridból (R'=p-metilfenilcsoport), metánszulfonilkloridból (R'=CH3 ) vagy trifluormetánszulfonsavanhidridbőí (R'=tris fluormetilcsoport) állítjuk elő. A szulfoniloximetil-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a VI általános képletű vegyületet és a kiválasztott reagenst valamely közömbös oldószerben és valamely amin, így diizopropiletilamin i0 jelenlétében reagáltatjuk egymással. Ezt, követően a szulfoniloximetilcsoportot alkalmas reagenseket használva átalakítjuk, így XIII, XIV, XV vagy XVT általános képletű vegyületeket kapunk. A klórmetil-szubsztituens kialakításához 15 (XIII általános képletű vegyület) lítiumkloridot használunk, a jódrnetil-szubsztituens kialakításához (XIV általános képletű vegyület) lítiumjodidot, az azidometil-dsoporthoz (XV általános képletű vegyület) lítiumazidot és a fluormetilcsoport kiala-20 kításához (XVI általános képletű vegyület) tetraetilammóniumfluoridot. Ezeket az utóbbi vegyületeket ezután a szabad aminocsoportot tartalmazó származékká alakítjuk (ezt a csatolt reakciósorozat nem szemlélteti), majd 25 a kívánt acilamino-vegyületté (XVII-XX általános képletű vegyületek). Ez a reakció a fentiekben részletesen leírt aminolízis vagy hidrazinolízis. Bár az egyes közbenső termékeket a legtöbb esetben elkülöníthetjük 3Q és sok esetben tisztítás és jellemzés céljára előnyös a kristályos tozilát-só előállítása, gyakorlati szempontból jelentősen egyszerűbb, ha elkülönítjük a nyers tozilát-sót és közvetlenül az acilezést hajtjuk végre oly módon, hogy egy további egyenérték 35 káliumhidrogénfoszfátot használunk a tozilát-só semlegesítésére és in situ felszabadítjuk a szabad amint. Az acilezés után a penicillin-származékok 3-helyzetében vagy a cefalosporin-származékok 4-helyze-40 tében levő védőcsoportot hidrogénezéssel vagy egyéb módon eltávolítjuk. Ha hidrogénezést végzünk, a jódmetilcsoport egyidejűleg metilcsoporttá redukálódik, az aminometilcsóportot hasonlóképpen állítjuk elő az azidométilcsoportból. Ha az észter 45 védőcsoportjának eltávolításához nincs szükség hidrogénezésre, a jódmetil- és azidometilcsoportok változatlanok maradnak. Ha a reakciók a cefalosporin 7-hidroximetilcsoportján mennek végbe, a terméknek egy bizo-50 nyos százaléka a A3 -helyzetben levő kettős kötés helyett A2 -helyzetben levő kettős kötést tartalmazó vegyületet tartalmaz. A két komponenst elválaszthatjuk, ezen túlmenően a A2 -helyzetben levő kettős kötést tartalmazó vegyületet az iroda-55 lomból ismert módon átalakíthatjuk A3 -helyzetben levő kettős kötéssel rendelkező vegyületté. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa Benzil-6-hidroximetil-6-amino-penicillanát 1 g-os fiolába bemérünk 200 mg benzil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillanátot és 0,5 ml N,N-di-3
