167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
9 167333 10 A nyers terméket vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. 0,03 g tisztított terméket kapunk, Rf=0,52 (2% metanolos kloroformban). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 5,59 fi (/Maktám), 5,71 M (észter). A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r=2,63 (s, fenil), 4,4 (s, 5H), 4,80 (s, CH2 C 6 H 5 ), 5,52 (s, 3H), 6,53 (s, OCH 3 ), 7,9 (s, CH3 CO), 8,45 (s) és 8,60 (s, gem. CH3). E. lépés: 6ß-Acetamido-6-metoxi-penicillansav és nátriumsója 0,03 g 6/3-acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 2 ml dioxán, 4 ml metanol és 2 ml víz elegyével készített oldatát 0,03 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 280 kg/dm2 (-40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A 6(3-acetamido-6-metoxi-penicillánsavat tartalmazó maradékhoz 0,03 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A lúgos oldatot metilénkloriddal mossuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 6/?-Acetamido-6-metoxi-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Hozam: 20%. IR adatok: 5,67 ß és 5,98 ju. A termék Bacillus subtilissel szemben gátló zónát fejleszt. 2. példa 60-Acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter A. lépés: 6-Metoxi-6-amino-penicillánsav-benzilészter 0,045 g 6-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 8,0 rrd etilacetáttal készített oldatához 0,045 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk és az elegyet 20 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Nyers 6-metoxi-6-amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkrornatogramjában Rf=0,52 értéknél (szilikagél-lemez, 2%-os metanolos kloroform eluálószer) egyetlen főfolt jelenik meg, amely pozitív ninhidrin-reakciót ad. A terméket vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. A tisztított termék infravörös spektrumában 5,59ju-nál /Maktám-sáv és 5,71 ju-nál észter-sáv, 2,90 /Lt-nál N-H sáv jelenik meg. Azid-sáv nem észlelhető. B. lépés: 6/J-Acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 6-Metoxi-6-amino-penicillánsav-benzilésztert 1 órán át szobahőmérsékleten 2,0 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Az ecetsavanhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. A termék infravörös spektrumában /3-lak-5 tám-, észter és amid-karbonil-sáv jelenik meg. A termék vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott Rf-értéke gyakorlatilag azonos az 1. példa D. lépésében előállított 60-acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészterével. 3. példa 6j3-Fenil-acetamido-6-metoxi-penicillánsav 15 és nátriumsója A. lépés: 6|3-Fenil-acetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 20 0,5 g 6-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter, 2.5 g fönilecetsav anhidrid és 20 ml dioxán elegyéhez 0,25 g platinaoxidot adunk, és a kapott elegyet 20 órán át atmoszférikus nyomáson hídro-25 génezzük. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk. A reagálatlan fenilecetsavanhidridet és a reagálatlan azid nyomait benzollal leoldjuk, majd az oszlopot kloroformmal eluáljuk. 5 db 50 ml-es 30 eluátumfrakciót egyesítünk, és az egyesített eluátumfrakciókat bepároljuk. Fenilecetsawal szennyezett nyers terméket kapunk. A nyers terméket 30 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 35 magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,175 g 6-metoxi-6j3-fenilacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metilénkloridot tartalmazó etilacetát-metilénklorid 40 elegyet használunk. 0,06 g tiszta 60-fenilacetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék Rf-értéke 0,434 (2%-os metanolos kloroformban). A termék infravörös spektrumában 5,59 ju-nál |3-laktám-sáv, 5,71 ju-nál észter-sáv, 5,95 ju-nál és 45 6,58ju-nál amid-sáv jelenik meg. A termék NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: 4,45 (s, 5H) 5,72 (s, 3H), 6,27 (s, COCH2 C 6 H 5 ), 6,48 (s, OCH), 8,55 (s) és 8,58 (s, gem. CH3). B. lépés: 6/3-Fenilacetamido-6-metoxi-penicillánsav és nátriumsója 55 0,317 g 6)3-fenilacetamido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 9,0 ml dioxánnal, 5,0 ml metanollal és 10 ml vízzel készített oldatához 0,317 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort és 0,063 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet 2 órán át 60 280 kg/dm2 (= 40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlet pH-értékét 7,3-ra állítjuk, és a dioxán és a metanol főtömegét szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, vákuumban lepároljuk. A maradékként kapott vizes 65 oldatot metilénkloriddal kétszer mossuk, és a vizes 5
